Phase-II-Studie zu Axitinib (AG-013736) mit Bewertung des VEGF-Signalwegs bei metastasiertem, rezidivierendem oder primär nicht resezierbarem Phäochromozytom/Paragangliom

• EINSCHLUSSKRITERIEN

2.1.1 Erwachsene mit einer bestätigten pathologischen Diagnose eines Phäochromozytoms/Paraganglioms durch das Laboratory of Pathology, National Cancer Institute (NCI), wenn solches Gewebe zur Bestätigung verfügbar ist oder

Falls externes Gewebe nicht verfügbar ist:

• ein externer Pathologiebericht bestätigt die Diagnose von Pheo-PGI, AND
• Der Patient hat nuklearmedizinische Bildgebungsstudien, die nur bei einem erwachsenen Patienten mit einer Diagnose von Pheo/PGL (Fluorodopa (F-DOPA), Dotatat, F-Dopamin oder Metaiodbenzylguanidin (MIBG)) positiv wären.

2.1.1.1 Bildgebende Bestätigung einer metastasierten Erkrankung

2.1.1.2 Messbare Erkrankung zum Zeitpunkt der Einschreibung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.

2.1.1.3 Eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten und ein Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 2

2.1.1.4 Alter größer oder gleich 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Axitinib bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien infrage.

2.1.1.5 Verfügbare oder ausstehende Informationen zu möglichen genetischen Veränderungen, die das Phäochromozytom/Paragangliom des Patienten erklären können (Mutationen in den Genen Succinat-Dehydrogenase-B (SDHB), SDHV oder Von Hippel-Lindau (VHL))

2.1.1.6 Letzte Dosis der Chemotherapie oder experimentellen Therapie mehr als 4 Wochen (6 Wochen im Fall von Nitrosoharnstoff) vor dem Einschreibungsdatum; 2 Wochen, wenn die letzte Therapie im Rahmen einer Phase-0- oder explorativen Investigational New Drug (IND)-Studie erhalten wurde. Letzte Operation mehr als 4 Wochen vor der Einschreibung, um die Wundheilung zu ermöglichen. Stanzbiopsien oder Feinnadelaspiration (FNA) erfordern keine Wartezeit

2.1.1.7 Letzte Bestrahlungsbehandlung mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit diesem Protokoll und es muss Stellen mit messbarer Erkrankung geben, die keine Bestrahlung erhalten haben

2.1.1.8 Vorheriges therapeutisches Metaiodbenzylguanidin (MIBG) ist erlaubt

2.1.1.9 Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

2.1.1.10 Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Obergrenze des Normalwerts), es sei denn, der Patient erfüllt die Kriterien für das Gilbert-Syndrom. Der obere Grenzwert für Bilirubin für Personen mit Gilbert-Syndrom liegt unter 3 mg/dl.

Hinweis: Eine Diagnose der Gilbert-Krankheit wird gestellt bei Vorliegen von (1) unkonjugierter Hyperbilirubinämie, die bei mehreren Gelegenheiten festgestellt wurde; (2) normale Ergebnisse aus vollständigem Blutbild (CBC), Retikulozytenzahl und Blutausstrich; (3) normale Leberfunktionstestergebnisse; und (4) ein Fehlen anderer Krankheitsprozesse, die die unkonjugierte Hyperbilirubinämie erklären können.

2.1.1.11 Aspartat-Aminotransferase (AST) kleiner oder gleich 2,5 x ULN, Alanin-Aminotransferase (ALT) kleiner oder gleich 2,5 x ULN

2.1.1.12 Amylase und Lipase gleich oder kleiner als die institutionelle ULN.

2.1.1.13 Kreatinin-Clearance größer oder gleich 40 ml/min (geschätzte oder gemessene Kreatinin-Clearance) oder Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,6 mg/dl

2.1.1.14 Zufallsprotein im Urin < 20 mg/dL. Wenn der Wert größer oder gleich 20 mg/dL ist, wird eine Proteinsammlung im 24-Stunden-Urin durchgeführt, um genau nachzuweisen, dass der 24-Stunden-Gesamtwert < 1000 mg beträgt, der für die Aufnahme in die Studie akzeptable Wert

2.1.1.15 Absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 500/mm(3)

2.1.1.16 Thrombozytenzahl größer oder gleich 50.000/mm(3)

2.1.1.17 Fähigkeit, eine Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.

2.1.1.18 Fähigkeit und Bereitschaft, die Richtlinien des klinischen Protokolls zu befolgen, einschließlich Besuche beim National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) und National Cancer Institute (NCI), Bethesda, Maryland, zur Behandlung und Nachsorge.

2.1.1.19 Da die Auswirkungen einer Chemotherapie auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus potenziell schädlich sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die an der Studie teilnehmen, zustimmen, vor, während der Studie und für einen Zeitraum von 3 Monaten danach eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethoden) anzuwenden die letzte Chemotherapie.

AUSSCHLUSSKRITERIEN

2.1.2.1 Patienten mit Phäochromozytom-/Paragangliom-Tumoren, die möglicherweise allein durch chirurgische Exzision heilbar sind, wie vom leitenden Prüfarzt in Gesprächen mit den chirurgischen Beratern festgelegt

2.1.2.2 Patienten mit großen abdominalen Raumforderungen, die auf den Darm oder pulmonale Raumforderungen mit eingedrungenen Gefäßen auftreffen, und einem Blutungspotential, werden von Fall zu Fall nach sorgfältiger Beratung mit mehreren Disziplinen wie Radiologen und Chirurgen in Betracht gezogen, wobei das Hauptziel die Patientensicherheit ist.

2.1.2.3 Instabile Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg trotz optimaler medizinischer Behandlung.

2.1.2.4 Unbehandelte Hirnmetastasen (oder lokale Behandlung von Hirnmetastasen innerhalb der letzten 6 Monate) aufgrund der schlechten Prognose dieser Patienten und der Schwierigkeit, die Ursache neurologischer Nebenwirkungen festzustellen.

2.1.2.5 Schwangerschaft, aufgrund der möglichen negativen Auswirkungen auf den sich entwickelnden Fötus.

2.1.2.6 Stillende Frauen aufgrund der Möglichkeit einer Übertragung von Axitinib auf das Kind.

2.1.2.7 Das Vorhandensein einer zweiten Malignität, außer Plattenepithelkarzinomen der Haut oder In-situ-Zervixkrebs, da dies das primäre Ziel der Studie erschweren wird. Krebsüberlebende, die seit mindestens zwei Jahren krankheitsfrei sind, können in diese Studie aufgenommen werden.

2.1.2.8 Patienten mit Anzeichen einer Blutungsdiathese

2.1.2.9 Die Patienten dürfen zuvor keine Therapie mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) erhalten haben. Die frühere Anwendung von TKI beim Phäochromozytom beeinflusst denselben Signalweg wie Axitinib.

2.1.2.10 Gastrointestinale Anomalien einschließlich:

• Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen
• Erfordernis einer intravenösen Ernährung
• Vorheriger chirurgischer Eingriff, der die Resorption beeinträchtigt, einschließlich totaler Magenresektion
• Behandlung einer aktiven Magengeschwürerkrankung in den letzten 6 Monaten
• Aktive gastrointestinale Blutung, die nicht mit Krebs in Verbindung steht, nachgewiesen durch Hämatemesis, Hämatochezie oder Meläna in den letzten 3 Monaten ohne Anzeichen einer Auflösung, dokumentiert durch Endoskopie oder Koloskopie
• Malabsorptionssyndrom

2.1.2.11 Gegenwärtige Anwendung oder erwartete Notwendigkeit einer Behandlung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Hemmer sind (z. Atazanavir, Amprenavir, Fosamprenavir und Delavirdin).

2.1.2.12 Gegenwärtige Anwendung oder erwartete Notwendigkeit einer Behandlung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen CYP3A4- oder Cytochrom P450 1A2, (CYP1A2)-Induktoren sind (d. h. Carbamazepin, Dexamethason, Felbamat, Omeprazol, Phenobarbital, Phenytoin, Amobarbital, Nevirapin, Primidon, Rifabutin, Rifampin, und Johanniskraut).

2.1.2.13 Notwendigkeit einer gerinnungshemmenden Therapie mit oralen Vitamin-K-Antagonisten. Niedrig dosierte Antikoagulanzien zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit zentralvenöser Zugangsvorrichtungen oder zur Vorbeugung tiefer Venenthrombosen sind erlaubt. Die therapeutische Anwendung von niedermolekularem Heparin ist erlaubt.

2.1.2.14 Aktives Anfallsleiden oder Anzeichen von Hirnmetastasen, Rückenmarkskompression oder karzinomatöser Meningitis.

2.1.2.15 Eines der folgenden innerhalb von 12 Monaten vor der Verabreichung des Studienmedikaments: Myokardinfarkt, unkontrollierte Angina pectoris, koronare/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Insult oder transitorische ischämische Attacke und innerhalb von 6 Monaten vor der Verabreichung des Studienmedikaments wegen tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie.

2.1.2.16 Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten ungeeignet machen würden Einstieg in dieses Studium