Estudo de Fase II de Axitinibe (AG-013736) com avaliação da via VEGF em feocromocitoma/paraganglioma metastático, recorrente ou primário irressecável

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO

2.1.1 Adultos com diagnóstico patológico confirmado de feocromocitoma/paraganglioma pelo Laboratório de Patologia do National Cancer Institute (NCI) quando tal tecido estiver disponível para confirmar ou

Caso o tecido externo não esteja disponível:

• um relatório de patologia externa confirma o diagnóstico de Pheo-PGI, E
• o paciente tem estudos de imagem de medicina nuclear que só seriam positivos em um paciente adulto com diagnóstico de Feo/PGL (Fluorodopa (F-DOPA), Dotatato, F-Dopamina ou Metaiodobenzilguanidina (MIBG))

2.1.1.1 Confirmação por imagem de doença metastática

2.1.1.2 Doença mensurável no momento da inscrição por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.

2.1.1.3 Expectativa de vida de pelo menos 3 meses e status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 2

2.1.1.4 Idade maior ou igual a 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de Axitinibe em pacientes com menos de 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos.

2.1.1.5 Informações disponíveis ou pendentes sobre possíveis alterações genéticas que possam explicar o feocromocitoma/paraganglioma do paciente (mutações nos genes succinato desidrogenase-B (SDHB), SDHV ou Von Hippel-Lindau (VHL))

2.1.1.6 Última dose de quimioterapia ou terapia experimental mais de 4 semanas (6 semanas no caso de nitrosouréia) antes da data de inscrição; 2 semanas se a última terapia foi recebida como parte de um estudo de fase 0 ou exploratório de novas drogas (IND). Última cirurgia mais de 4 semanas antes da inscrição, para permitir a cicatrização da ferida. Biópsias ou aspiração com agulha fina (FNA) não exigirão nenhum período de espera

2.1.1.7 Último tratamento de radioterapia maior ou igual a 4 semanas antes do início do tratamento com este protocolo e deve haver locais de doença mensurável que não receberam radiação

2.1.1.8 Metaiodobenzilguanidina (MIBG) terapêutica prévia é permitida

2.1.1.9 Função de órgão e medula conforme definido abaixo:

2.1.1.10 Bilirrubina total menor ou igual a 1,5 x limite superior do normal (LSN) (limite superior do normal), a menos que o paciente preencha os critérios para a Síndrome de Gilbert. O valor limite superior para bilirrubina para indivíduos com Síndrome de Gilbert é inferior a 3 mg/dl.

Nota: Um diagnóstico de doença de Gilbert será feito na presença de (1) hiperbilirrubinemia não conjugada observada em várias ocasiões; (2) resultados normais de hemograma completo (CBC), contagem de reticulócitos e esfregaço de sangue; (3) resultados normais dos testes de função hepática; e (4) ausência de outros processos patológicos que possam explicar a hiperbilirrubinemia não conjugada.

2.1.1.11 Aspartato aminotransferase (AST) menor ou igual a 2,5 x LSN, alanina aminotransferase (ALT) menor ou igual a 2,5 x LSN

2.1.1.12 Amilase e lipase iguais ou inferiores ao LSN institucional.

2.1.1.13 Depuração de creatinina maior ou igual a 40 ml/min (depuração de creatinina estimada ou medida) ou creatinina sérica menor ou igual a 1,6 mg/dl

2.1.1.14 Proteína aleatória na urina < 20 mg/dL. Se for maior ou igual a 20 mg/dL, uma coleta de proteína na urina de 24 horas será realizada para demonstrar com precisão que o total de 24 horas é <1000 mg, o nível aceitável para inscrição no estudo

2.1.1.15 Contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 500/mm(3)

2.1.1.16 Contagem de plaquetas maior ou igual a 50.000/mm(3)

2.1.1.17 Capacidade de compreender e assinar um documento de consentimento informado.

2.1.1.18 Capacidade e vontade de seguir as diretrizes do protocolo clínico, incluindo visitas ao Instituto Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano (NICHD) e Instituto Nacional do Câncer (NCI), Bethesda, Maryland, para tratamento e consultas de acompanhamento.

2.1.1.19 Como os efeitos da quimioterapia no feto humano em desenvolvimento são potencialmente prejudiciais, as mulheres com potencial para engravidar e os homens que participam do estudo devem concordar em usar contracepção adequada (métodos hormonais ou de barreira) antes, durante o estudo e por um período de 3 meses após última dose de quimioterapia.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO

2.1.2.1 Pacientes com tumores de feocromocitoma/paraganglioma potencialmente curáveis ​​apenas por excisão cirúrgica, conforme determinado pelo Investigador Principal em discussões com os consultores cirúrgicos

2.1.2.2 Pacientes com grandes massas abdominais colidindo com massas intestinais ou pulmonares com invasão de vasos e potencial para sangramento serão considerados caso a caso após consulta cuidadosa com várias disciplinas, como radiologistas e cirurgiões, com a principal intenção de ser a segurança do paciente.

2.1.2.3 Hipertensão instável definida como pressão arterial sistólica >150 mm Hg ou pressão diastólica > 90 mmHg, apesar do tratamento médico ideal.

2.1.2.4 Metástases cerebrais não tratadas (ou tratamento local de metástases cerebrais nos últimos 6 meses) devido ao mau prognóstico desses pacientes e dificuldade em determinar a causa dos eventos adversos neurológicos.

2.1.2.5 Gravidez, devido aos possíveis efeitos adversos no feto em desenvolvimento.

2.1.2.6 Mulheres lactantes que estejam amamentando devido à possibilidade de transmissão do axitinibe para a criança.

2.1.2.7 A presença de uma segunda malignidade, diferente do carcinoma de células escamosas da pele ou câncer cervical in situ, porque complicará o objetivo principal do estudo. Os sobreviventes de câncer que estiveram livres da doença por pelo menos dois anos podem ser incluídos neste estudo.

2.1.2.8 Pacientes com evidência de diátese hemorrágica

2.1.2.9 Os pacientes não devem ter recebido terapia anterior com um inibidor de tirosina quinase (TKI). O uso prévio de TKI em feocromocitoma afeta a mesma via que o axitinibe.

2.1.2.10 Anormalidades gastrointestinais, incluindo:

• Incapacidade de tomar medicamentos orais
• Necessidade de alimentação intravenosa
• Procedimento cirúrgico prévio que afete a absorção, incluindo ressecção gástrica total
• Tratamento para úlcera péptica ativa nos últimos 6 meses
• Hemorragia gastrointestinal ativa, não relacionada a câncer, evidenciada por hematêmese, hematoquezia ou melena nos últimos 3 meses sem evidência de resolução documentada por endoscopia ou colonoscopia
• Síndrome de má absorção

2.1.2.11 Uso atual ou necessidade antecipada de tratamento com drogas conhecidas como inibidores potentes do Citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (ou seja, suco de toranja, verapamil, cetoconazol, miconazol, itraconazol, eritromicina, telitromicina, claritromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir e delavirdina).

2.1.2.12 Uso atual ou necessidade antecipada de tratamento com medicamentos que são indutores conhecidos do CYP3A4 ou Citocromo P450 1A2, (CYP1A2) (ou seja, carbamazepina, dexametasona, felbamato, omeprazol, fenobarbital, fenitoína, amobarbital, nevirapina, primidona, rifabutina, rifampicina, e erva de São João).

2.1.2.13 Exigência de terapia anticoagulante com antagonistas orais da vitamina K. Anticoagulantes de baixa dose para manutenção da patência de dispositivos de acesso venoso central ou prevenção de trombose venosa profunda são permitidos. O uso terapêutico de heparina de baixo peso molecular é permitido.

2.1.2.14 Transtorno convulsivo ativo ou evidência de metástases cerebrais, compressão da medula espinhal ou meningite carcinomatosa.

2.1.2.15 Qualquer um dos seguintes dentro de 12 meses antes da administração do medicamento do estudo: infarto do miocárdio, angina descontrolada, enxerto de bypass arterial coronário/periférico, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório e dentro de 6 meses antes da administração do medicamento do estudo para trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.

2.1.2.16 Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornar o paciente inadequado para entrada neste estudo