Fas II-studie med Cabozantinib hos patienter med RET-positiv NSCLC (CRETA)

Inklusionskriterier:

1. Lokalt avancerad, återfallande eller metastaserad icke-småcellig lungcancer - stadium IIIB/IV enligt 7th International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) klassificering
2. Förmåga att förstå och vilja att underteckna informerat samtycke innan studieförfaranden påbörjas.
3. Patologiskt (histologi eller cytologi) bekräftad diagnos av icke-småcelligt lungkarcinom.
4. RET-genomläggning genom lokal laboratorieanalys med en godkänd standardmetod (FISH eller Next Generation Sequencing Panel). Ett arkivtumörprov måste finnas tillgängligt för central laboratoriebekräftelse.
5. Man eller kvinna och = 18 år
6. Förväntad livslängd = 12 veckor
7. Har utvecklats efter eller under minst en standardbehandling mot cancer
8. Har mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria i solida tumörer, version 1.1 (RECIST 1.1); tydliga radiologiska bevis på sjukdomsprogression efter förstahandsbehandling måste dokumenteras; ingen tidigare strålbehandling på det enda stället för mätbar eller evaluerbar sjukdom, såvida inte det stället hade efterföljande tecken på progression
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) på 0 till 1

10. Försökspersonerna måste ha adekvat organfunktion inklusive följande:

    • Absolut antal neutrofiler > 1,5 x 10^9/L
    • Trombocytantal > 100 x 10^9/L
    • Hemoglobin > 90 g/L
    • ALT < 2,5 gånger den övre normalgränsen (ULN)
    • AST < 2,5 gånger ULN
    • Totalt bilirubin
    • Kreatinin 50 ml/min (mätt eller beräknat med Cockcrofts och Gaults ekvation, bekräftelse av kreatininclearance krävs endast när kreatinin är > 1,5 gånger ULN)
    • Lipas < 2,0 gånger den övre normalgränsen (ULN)
11. Stabilt medicinskt tillstånd, inklusive frånvaro av akuta exacerbationer av kroniska sjukdomar, allvarliga infektioner eller större operationer inom 4 veckor före registrering, och i övrigt noterat i andra inklusions-/exkluderingskriterier
12. Återhämtat (dvs = grad 1 toxicitet) från effekter av tidigare cancerbehandling, förutom alopeci
13. Inga röntgenologiska eller kliniska bevis för akut eller kronisk pankreatit
14. För kvinnor: måste vara postmenopausala (definierad som amenhorrea = 12 månader i följd) före screeningbesöket, eller vara kirurgiskt sterila. Om de är i fertil ålder måste ett negativt serumgraviditetstest som erhållits inom 3 dagar innan studiebehandlingen påbörjas dokumenteras; vidare måste patienterna gå med på att använda två effektiva preventivmetoder samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF) till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
15. För män: även om de är kirurgiskt steriliserade (dvs. post-vasektomistatus) samtycker till att använda effektiv barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och fram till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
16. Förmåga att följa protokollkrav.

Exklusions kriterier:

1. Strålbehandling för benmetastasering inom 2 veckor, all annan extern strålbehandling inom 4 veckor före randomisering. Systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före randomisering. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade.
2. Tidigare behandling med cabozantinib.
3. Gastrointestinala störningar som sannolikt stör absorptionen av studieläkemedlet.
4. Patienter med gastrointestinala störningar associerade med hög risk för perforering av fistelbildning.
5. Försökspersoner med aktivt magsår eller med en historia av kliniskt signifikant GI-blödning inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen.
6. Patienter som behöver antikoagulationsbehandling i full dos när som helst före inskrivningen.
7. Nuvarande användning av aspirin, klopidogrel, tiklopidin.
8. Patienter med tumörer som invaderar stora lungkärl och/eller med kaviterande lungskador.
9. Stor operation under de senaste fyra veckorna. Fullständig sårläkning från större operation måste ha skett 1 månad före randomisering och från mindre operation minst 10 dagar före randomisering. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade.
10. Försökspersoner med kliniska eller radiologiska tecken på lungblödning inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen.

11. Symtomatiska CNS- eller leptomeningeala lesioner, ej tidigare behandlade med strålbehandling.

    Obehandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS) eller leptomeningeala metastaser är tillåtna om de är asymtomatiska. Patienter med symtomatiska CNS eller leptomeningeala lesioner kommer att tillåtas delta i denna studie om de tidigare behandlats med strålbehandling och på stabil dos av kortikosteroider och/eller antikonvulsiva medel i > 10 dagar eller inte kräver sådan medicinering.

    Strålbehandling måste ha avslutats minst 4 veckor före registrering och patienter måste ha återhämtat sig från biverkningar relaterade till strålbehandling till < grad 1 (förutom alopeci).

12. Historik av medfödd trombocytfunktionsdefekt.
13. Patienten kan inte svälja tabletter
14. Korrigerat QT-intervall större än 500 ms (Fridericia-formel)

15. Kliniskt signifikanta, okontrollerade hjärtsjukdomar:

    • Instabil angina inom 6 månader före screening
    • Hjärtinfarkt inom 6 månader före screening
    • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt
    • Okontrollerad hypertoni definierad av ett systoliskt blodtryck, med eller utan antihypertensiv medicin. Initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin(er) är tillåten före screening
    • Ventrikulära arytmier, supraventrikulära och nodala arytmier som inte kontrolleras med medicin
    • Medfödd historia av QT-syndrom.
16. Diagnostiserats med eller behandlats för en annan malignitet inom 3 år före den första dosen av studieläkemedlet, eller tidigare diagnostiserats med en annan malignitet och har några tecken på kvarvarande sjukdom. Patienter med icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ av vilken typ som helst kan inkluderas i studien om de har genomgått fullständig resektion och inga tecken på aktiv sjukdom finns.
17. Alla typer av systemiskt anticancermedel inom 3 veckor efter första dosen av studiebehandlingen, eller inom 5 halveringstider av medlet, beroende på vilket som är kortast (patienter på LHRH- eller GnRH-agonister kan bibehållas på dessa medel)
18. Alla allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska, psykiatriska eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, tillhandahållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurer.
19. Sällsynta ärftliga problem av