En prospektiv studie av Remestemcel-L, ex-vivo odlade vuxna mänskliga mesenkymala stromaceller, för behandling av pediatriska deltagare som har misslyckats med att svara på steroidbehandling för akut graft-versus-värdsjukdom (aGVHD)

Inklusionskriterier:

1. Deltagaren diagnostiseras med grad B-D akut GVHD som kräver systemisk kortikosteroidbehandling. Deltagaren kan ha grad C eller D aGVHD som involverar huden, levern och/eller mag-tarmkanalen eller kan ha grad B aGVHD som involverar levern och/eller mag-tarmkanalen, med eller utan samtidig hudsjukdom. Akut GVHD definieras som förekomsten av hudutslag och/eller ihållande illamående, kräkningar och/eller diarré och/eller kolestas som uppträder i ett sammanhang där aGVHD sannolikt kommer att inträffa och där andra etiologier såsom läkemedelsutslag, enterisk infektion eller hepatotoxiska syndrom är osannolika eller har uteslutits.
2. Deltagaren har misslyckats med att svara på steroidbehandling, med utebliven respons definierad som någon grad B-D [International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) gradering] aGVHD som visar progression inom 3 dagar, eller ingen förbättring inom 7 dagar efter påföljande behandling med 2 mg/ kg/dygn metylprednisolon eller motsvarande.
3. Deltagare ska kunna behandlas med remestemcel-L inom 4 dagar efter undertecknande av informerat samtycke.

4. Deltagare som har haft ihållande GI GVHD manifesterad av diarré med avföringsvolym < 500 mL/kg/dag (för deltagare >50 kg) eller <30 mL/kg/dag (för deltagare ≤50 kg). Se GVHD-organs svårighetsgradskriterier (tabell 2) för värden i mL/m^2. I frånvaro av illamående eller kräkningar kunde deltagarna ha ansetts ha grad B GVHD om:

   1. andra orsaker till diarré hade uteslutits (t.ex. Clostridium difficile, adenovirus eller cytomegalovirus [CMV]-infektion, eller oral administrering av magnesium), och om
   2. den låga avföringsvolymen återspeglade effekterna av fasta, narkotika eller antidiarrémediciner.

5. Deltagaren måste ha adekvat njurfunktion enligt definitionen av ett beräknat kreatininclearance på >30 ml/min per 1,73 m^2. För deltagare i åldern 1 till 18 år beräknas kreatininclearance med hjälp av Bedside Schwartz-ekvationen:

   Glomerulär filtreringshastighet (GFR, i ml/min per 1,73 m^2) = (0,413 * höjd [cm])/serumkreatinin (mg/dL)

   För deltagare yngre än 1 år bestäms njurfunktionen med Schwartz-ekvationen justerad för denna åldersgrupp:

   Kreatininclearance (mL/min per 1,73 m^2= (höjd [cm] x 0,45)/ (serumkreatinin [mg/dL]).

6. Deltagaren har en minsta Karnofsky/Lansky Performance Level på minst 30 vid tidpunkten för studiestart.
7. Deltagare (eller juridiskt ombud där så är lämpligt) måste kunna ge skriftligt informerat samtycke.
8. Kvinnliga deltagare i fertil ålder (≥10 år) måste använda en medicinskt accepterad preventivmetod och samtycka till att fortsätta använda denna metod under hela studien och under uppföljningsperioden. Acceptabla preventivmetoder inkluderar abstinens, barriärmetod med spermiedödande medel, intrauterin enhet (IUD) eller steroida preventivmedel (oralt, transdermalt, implanterat och injicerat) i kombination med en barriärmetod.
9. Manliga deltagare med partner i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (barriärmetod eller abstinens) under studien, inklusive uppföljningsperioden.
10. Deltagaren måste vara villig och kunna uppfylla studiens krav, stanna kvar på kliniken och återvända till kliniken för uppföljande utvärdering under studieperioden, enligt detta protokoll.

Exklusions kriterier:

1. Deltagaren har Grad B aGvHD med enbart hudinblandning.
2. Deltagaren har fått någon andrahandsterapi för att behandla aGVHD före screening.
3. Deltagaren har fått andra systemiska medel än steroider och profylaktiska medel för primär behandling av aGVHD.
4. Deltagaren visar tecken på diffus alveolär blödning eller annan aktiv lungsjukdom, som sannolikt kräver mer än 2L syre via ansiktsmask, eller en uppskattad fraktionerad koncentration av inspirerat syre (FiO2) på 28 % via andra tillförselmetoder för att upprätthålla en O2 mättnad på 92%.
5. Deltagaren har något underliggande eller aktuellt medicinskt eller psykiatriskt tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle störa utvärderingen av deltagaren inklusive men inte begränsat till okontrollerad infektion, hjärtsvikt eller pulmonell hypertoni.
6. Deltagaren har fått stamcellsmedel (andra än hematopoetisk transplantat) under studiedeltagandet eller inom 30 dagar före studiestart. Tidigare användning av bestrålade granulocyter inom 30 dagar är tillåten.
7. Deltagare har fått en HSCT-transplantation för en solid tumörsjukdom.
8. Deltagaren har tidigare haft behandling med mesenkymala stamceller (MSC), inklusive remestemcel-L.
9. Deltagaren visar tecken på allvarlig (krävd behandling) lever veno-ocklusiv sjukdom (VOD) eller sinusoidal obstruktion vid screening.
10. Deltagaren hade positiva laboratorietestresultat som tydde på infektion med humant immunbristvirus (HIV) när som helst och/eller aktiv hepatit B- eller C-virusinfektion inom 3 månader före screening.
11. Deltagaren visar tecken på encefalopati, som definieras av en förändring i mental status sedan början av aGVHD.
12. Deltagare är en kvinna som är gravid, ammar eller planerar en graviditet under studiedeltagandet eller under uppföljningsperioden.
13. Deltagare som för närvarande behandlas för en solid tumörmalignitet.
14. Deltagaren har deltagit i någon interventionell klinisk prövning för ett aGVHD-terapeutiskt medel. I undantagsfall kan dock experimentella medel ha administrerats till inskrivna deltagare efter utredarens gottfinnande.
15. Deltagare har deltagit eller deltar för närvarande i någon autolog och allogen stamcells- eller genterapistudie för behandling av aGVHD. Deltagare som deltar i undersökningsprotokoll som syftar till modifiering av transplantattransplantatet (såsom T-cellutarmning) eller som syftar till modifiering av konditioneringsregimen är tillåtna i studien.
16. Deltagaren har en känd överkänslighet mot dimetylsulfoxid (DMSO) eller för murina, gris- eller bovina proteiner.