Prospektivní studie Remestemcel-L, ex-vivo kultivovaných dospělých lidských mezenchymálních stromálních buněk, pro léčbu pediatrických účastníků, kteří nereagovali na léčbu steroidy pro akutní onemocnění štěpu proti hostiteli (aGVHD)

Kritéria pro zařazení:

1. U účastníka je diagnostikována akutní GVHD stupně B-D vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy. Účastník může mít aGVHD stupně C nebo D zahrnující kůži, játra a/nebo GI trakt nebo může mít aGVHD stupně B zahrnující játra a/nebo GI trakt, s nebo bez souběžného onemocnění kůže. Akutní GVHD je definována jako přítomnost kožní vyrážky a/nebo přetrvávající nevolnosti, zvracení a/nebo průjmu a/nebo cholestázy projevující se v kontextu, ve kterém se pravděpodobně vyskytuje aGVHD a kde jsou jiné etiologie, jako je léková vyrážka, střevní infekce nebo hepatotoxické syndromy jsou nepravděpodobné nebo byly vyloučeny.
2. Účastník nereagoval na léčbu steroidy, přičemž nereagování bylo definováno jako jakýkoli stupeň B-D [stupeň Mezinárodního registru transplantací kostní dřeně (IBMTR) aGVHD, který vykazuje progresi do 3 dnů nebo žádné zlepšení během 7 dnů po sobě jdoucí léčbě 2 mg/ kg/den methylprednisolonu nebo ekvivalentu.
3. Účastník musí být schopen léčby přípravkem remestemcel-L do 4 dnů od podpisu informovaného souhlasu.

4. Účastníci, kteří měli přetrvávající GI GVHD, projevující se průjmem s objemem stolice < 500 ml/kg/den (pro účastníky > 50 kg) nebo < 30 ml/kg/den (pro účastníky ≤ 50 kg). Hodnoty v ml/m^2 viz Kritéria závažnosti orgánů GVHD (Tabulka 2). Při absenci nevolnosti nebo zvracení mohli být účastníci považováni za osoby s GVHD stupně B, pokud:

   1. jiné příčiny průjmu byly vyloučeny (např. infekce Clostridium difficile, adenovirová nebo cytomegalovirová [CMV] infekce nebo perorální podání hořčíku), a pokud
   2. nízký objem stolice odrážel účinky půstu, narkotik nebo léků proti průjmu.

5. Účastník musí mít adekvátní renální funkci definovanou vypočtenou clearance kreatininu >30 ml/min na 1,73 m^2. Pro účastníky ve věku 1 až 18 let se clearance kreatininu vypočítá pomocí Bedside Schwartzovy rovnice:

   Rychlost glomerulární filtrace (GFR, v ml/min na 1,73 m^2) = (0,413 * výška [cm])/sérový kreatinin (mg/dl)

   U účastníků mladších 1 roku se funkce ledvin určuje pomocí Schwartzovy rovnice upravené pro tuto věkovou skupinu:

   Clearance kreatininu (ml/min na 1,73 m^2= (výška [cm] x 0,45)/ (sérový kreatinin [mg/dl]).

6. Účastník má v době vstupu do studie minimální výkonnostní úroveň Karnofsky/Lansky minimálně 30.
7. Účastník (nebo případně právní zástupce) musí být schopen poskytnout písemný informovaný souhlas.
8. Účastnice ve fertilním věku (≥10 let) musí používat lékařsky uznávanou metodu antikoncepce a souhlasit s pokračováním v používání této metody po dobu trvání studie a po dobu sledování. Mezi přijatelné metody antikoncepce patří abstinence, bariérová metoda se spermicidem, intrauterinní tělísko (IUD) nebo steroidní antikoncepce (orální, transdermální, implantovaná a injekční) ve spojení s bariérovou metodou.
9. Mužští účastníci s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (bariérové ​​metody nebo abstinence) během studie, včetně doby sledování.
10. Účastník musí být ochoten a schopen splnit požadavky studie, zůstat na klinice a vrátit se na kliniku k následnému hodnocení během období studie, jak je uvedeno v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Účastník má stupeň B aGvHD se zapojením pouze kůže.
2. Účastník dostal před screeningem jakoukoli terapii druhé linie k léčbě aGVHD.
3. Účastník obdržel systémová činidla jiná než steroidy a profylaktická činidla pro primární léčbu aGVHD.
4. Účastník vykazuje známky difúzního alveolárního krvácení nebo jiného aktivního plicního onemocnění, které pravděpodobně vyžaduje více než 2 l kyslíku přes obličejovou masku, nebo odhadovanou frakční koncentraci vdechovaného kyslíku (FiO2) 28 % prostřednictvím jiných metod dodávání, aby se udržela hladina O2 sytost 92 %.
5. Účastník má jakýkoli základní nebo aktuální zdravotní nebo psychiatrický stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení účastníka, včetně mimo jiné nekontrolované infekce, srdečního selhání nebo plicní hypertenze.
6. Účastník dostal během účasti ve studii nebo během 30 dnů před vstupem do studie jakákoli činidla z kmenových buněk (jiná než hematopoetický štěp). Předchozí použití ozářených granulocytů do 30 dnů je povoleno.
7. Účastník obdržel transplantaci HSCT pro solidní nádorové onemocnění.
8. Účastník prodělal předchozí léčbu mezenchymálními kmenovými buňkami (MSC), včetně remestemcelu-L.
9. Účastník při screeningu vykazuje známky těžké (vyžadované léčby) jaterního venookluzivního onemocnění (VOD) nebo sinusoidální obstrukce.
10. Účastník měl kdykoli pozitivní výsledky laboratorních testů naznačující infekci virem lidské imunodeficience (HIV) a/nebo aktivní infekci virem hepatitidy B nebo C během 3 měsíců před screeningem.
11. Účastník vykazuje známky encefalopatie, jak je definována změnou mentálního stavu od počátku aGVHD.
12. Účastnicí je žena, která je těhotná, kojící nebo těhotenství plánuje během účasti ve studii nebo v období sledování.
13. Účastník se v současné době léčí se solidním nádorem.
14. Účastník se účastnil jakékoli intervenční klinické studie pro terapeutické činidlo aGVHD. Ve výjimečných případech však mohla být přihlášeným účastníkům podána experimentální činidla podle uvážení zkoušejícího.
15. Účastník se účastnil nebo se v současné době účastní jakékoli studie autologních a alogenních kmenových buněk nebo genové terapie pro léčbu aGVHD. Účastníci účastnící se vyšetřovacích protokolů zaměřených na modifikaci transplantovaného štěpu (jako je deplece T-buněk) nebo zaměřených na modifikaci kondicionačního režimu jsou ve studii povoleni.
16. Účastník má známou přecitlivělost na dimethylsulfoxid (DMSO) nebo na myší, prasečí nebo hovězí proteiny.