Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

En studie av BLZ945 Single Agent eller BLZ945 i kombination med PDR001 i avancerade solida tumörer

21 december 2023 uppdaterad av: Novartis Pharmaceuticals

En Fas I/II, öppen, multicenterstudie av säkerheten och effekten av BLZ945 som singelmedel och i kombination med PDR001 hos vuxna patienter med avancerade solida tumörer

Syftet med denna först-i-människa (FIH) studie av BLZ945 givet som ett enda medel eller i kombination med PDR001 var att karakterisera säkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetiken (PK), farmakodynamiken och antitumöraktiviteten för BLZ945, administrerat oralt , som ett enda medel eller i kombination med PDR001, administrerat intravenöst (i.v.) till vuxna patienter med avancerade solida tumörer.

Doseskalering styrdes av en Bayesiansk logistisk regressionsmodell med överdoskontroll. När MTD/RP2D deklarerades, inkluderades glioblastompatienter i fas II-delen för att ytterligare bedöma den preliminära antitumöraktiviteten av BLZ945 som singelmedel och i kombination med PDR001.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Denna studie var en första i human, öppen, multicenter fas I/II-studie som bestod av en fas I-doseskaleringsdel av BLZ945 som singelmedel och av BLZ945 i kombination med PDR001, där alternativa doseringsregimer för BLZ945 var utvärderas. Upptrappningen styrdes av en Bayesiansk logistisk regressionsmodell med överdoskontroll. När den maximalt tolererade dosen (MTD)/rekommenderad fas 2-dos (RP2D) för BLZ945 som singelmedel fastställts, kunde en fas II-del påbörjas om tecken på antitumöraktivitet hade setts under fas I. När MTD/RP2D för BLZ945 i kombination med PDR001 etablerades, en fas II-del kunde påbörjas.

Fas I-delen av studien involverade patienter med avancerade solida tumörer, inklusive patienter med återkommande glioblastom och patienter med Hodgkins lymfom, och fas II-delpatienter med recidiverande eller refraktärt glioblastom.

En separat dosupptrappning av japanska enstaka medel utfördes för att säkerställa att säkerhets- och farmakokinetiska profiler för BLZ945 enstaka medel karakteriserades adekvat hos japanska patienter. Den japanska dosökningen för BLZ945 enstaka medel körs separat från den pågående globala dosökningen. Inga japanska patienter inkluderades i fas II-delen enligt protokoll. Registreringen av den japanska kohorten stoppades per utredares brev, daterat 18 juni 2021.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

192

Fas

  • Fas 2
  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Förenta staterna
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute Dana Farber Cancer Institute
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Förenta staterna, 37203
        • Sarah Cannon Research Institute Sarah Cannon Research
    • Texas
      • Houston, Texas, Förenta staterna, 77030
        • UT M.D Anderson Cancer Center
      • San Antonio, Texas, Förenta staterna, 78229
        • Mays Cancer Ctr Uthsa Mdacc
  • Israel
      • Tel Aviv, Israel, 6423906
        • Novartis Investigative Site
  • Italien
    • MI
      • Rozzano, MI, Italien, 20089
        • Novartis Investigative Site
  • Japan
    • Aichi
      • Nagoya, Aichi, Japan, 466 8560
        • Novartis Investigative Site
    • Tokyo
      • Koto ku, Tokyo, Japan, 135 8550
        • Novartis Investigative Site
  • Schweiz
      • Zurich, Schweiz, 8091
        • Novartis Investigative Site
  • Singapore
      • Singapore, Singapore, 168583
        • Novartis Investigative Site
  • Spanien
      • Madrid, Spanien, 28041
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona, Catalunya, Spanien, 08035
        • Novartis Investigative Site
      • Hospitalet de LLobregat, Catalunya, Spanien, 08907
        • Novartis Investigative Site
  • Taiwan
      • Taipei, Taiwan, 10002
        • Novartis Investigative Site

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  1. Fas I: Patienter med avancerade/metastaserande solida tumörer, med mätbar eller omätbar sjukdom som bestäms av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1
  2. Fas I: Patienter med ett sjukdomsställe som är mottagligt för biopsi och som är villiga att genomgå en ny tumörbiopsi vid screening och under behandling.
  3. Fas II: Patienter med avancerat/metastaserande/återfallande isocitratdehydrogenas (IDH) vildtypsglioblastom, med minst en mätbar lesion enligt RANO

Andra protokolldefinierade inklusionskriterier kan gälla

Exklusions kriterier:

  1. Anamnes med allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar.
  2. Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom.
  3. Aktiv autoimmun sjukdom eller en dokumenterad historia av autoimmun sjukdom.
  4. Systemisk steroidbehandling eller någon immunsuppressiv terapi
  5. Användning av eventuella vacciner mot infektionssjukdomar inom 4 veckor efter påbörjad studiebehandling.
  6. Patient som får behandling med mediciner som antingen starka inducerare eller hämmare av CYP2C8 eller CYP3A4/5, eller patienter som får medicin som förbjuder protonpumpshämmare och som inte kan avbrytas minst 1 vecka före behandlingsstart och under studiens varaktighet.

Andra protokolldefinierade uteslutningskriterier kan gälla.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Icke-randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: BLZ945 singelagent
BLZ945 administreras som enstaka medel
Läkemedel: BLZ945

BLZ945 administreras oralt som en kapsel. Upp till fem alternativa doseringsscheman utvärderades: en gång per dag (QD) 7 dagar på/7 dagar ledigt (dvs administrera BLZ945 i 7 dagar och avbryta i 7 dagar), QD 4 dagar på/10 dagar ledigt, två gånger per dag ( BID) 4 dagar på/10 dagar ledigt, en gång i veckan (Q1W) QD och Q1W BID.

Varje cykel bestod av 28 dagar.
Experimentell: BLZ945 + PDR001
BLZ945 administreras i kombination med PDR001
Läkemedel: BLZ945

BLZ945 administreras oralt som en kapsel. Upp till fem alternativa doseringsscheman utvärderades: en gång per dag (QD) 7 dagar på/7 dagar ledigt (dvs administrera BLZ945 i 7 dagar och avbryta i 7 dagar), QD 4 dagar på/10 dagar ledigt, två gånger per dag ( BID) 4 dagar på/10 dagar ledigt, en gång i veckan (Q1W) QD och Q1W BID.

Varje cykel bestod av 28 dagar.

Läkemedel: PDR001
PDR001 400 mg administrerat via intravenös (i.v.) infusion var 4:e vecka (Q4W)
Andra namn:
  • spartalizumab

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Fas I: Antal deltagare med biverkningar (AE) och allvarliga biverkningar (SAE) under behandlingsperioden
Tidsram: Från den första dosen av studieläkemedlet upp till 30 dagar efter den sista dosen, med en maximal varaktighet på 3,1 år för BLZ945 enstaka medel och 4,1 år för BLZ945 i kombination med PDR001

Antal deltagare med biverkningar (alla biverkningar oavsett allvarlighetsgrad) och SAE, inklusive förändringar från baslinjen i vitala tecken, elektrokardiogram och laboratorieresultat som kvalificerar sig och rapporteras som biverkningar.

Behandlingsperioden definieras från dagen för första administrering av studiebehandlingen upp till 30 dagar efter datumet för dess senaste administrering.
Från den första dosen av studieläkemedlet upp till 30 dagar efter den sista dosen, med en maximal varaktighet på 3,1 år för BLZ945 enstaka medel och 4,1 år för BLZ945 i kombination med PDR001
Fas I: Antal deltagare med dosminskningar och dosavbrott av BLZ945
Tidsram: Från den första dosen av studieläkemedlet upp till den sista dosen, med en maximal varaktighet på 3 år för BLZ945 enstaka medel och 4 år för BLZ945 i kombination med PDR001
Antal deltagare med minst en dosreduktion av BLZ945 och antal deltagare med minst ett dosavbrott av BLZ945.
Från den första dosen av studieläkemedlet upp till den sista dosen, med en maximal varaktighet på 3 år för BLZ945 enstaka medel och 4 år för BLZ945 i kombination med PDR001
Fas I: Antal deltagare med dosminskningar och dosavbrott av PDR001
Tidsram: Från första dos av studieläkemedel upp till sista dos, med en maximal varaktighet på 4 år
Antal deltagare med minst en dosreduktion av PDR001 och antal deltagare med minst ett dosavbrott av PDR001. Dosminskningar var inte tillåtna för PDR001.
Från första dos av studieläkemedel upp till sista dos, med en maximal varaktighet på 4 år
Fas I: Dosintensitet av BLZ945
Tidsram: Från den första dosen av studieläkemedlet upp till den sista dosen, med en maximal varaktighet på 3 år för BLZ945 enstaka medel och 4 år för BLZ945 i kombination med PDR001
Dosintensiteten för BLZ945 beräknades som kumulativ faktisk dos i milligram dividerat med antalet dosdagar schemalagt per protokoll under behandlingsperioden. Nämnaren beräknades med tanke på att patienterna fick doser 7 dagar av var 14:e i 7 dagar på/7 dagar ledigt, 4 dagar av var 14 i 4 dagar på/10 dagar ledigt och 1 dag av var 7 i Q1W-regimen.
Från den första dosen av studieläkemedlet upp till den sista dosen, med en maximal varaktighet på 3 år för BLZ945 enstaka medel och 4 år för BLZ945 i kombination med PDR001
Fas I: Dosintensitet för PDR001
Tidsram: Från första dos av studieläkemedel upp till sista dos, med en maximal varaktighet på 4 år
Dosintensiteten för PDR001 beräknades som kumulativ faktisk dos i milligram dividerat med antalet dosdagar schemalagt per protokoll under behandlingsperioden. Nämnaren beräknades med tanke på att patienterna fick doser 1 dag av var 28:e i Q4W-regimen.
Från första dos av studieläkemedel upp till sista dos, med en maximal varaktighet på 4 år
Fas I: Antal deltagare med dosbegränsande toxicitet (DLT) (icke-japansk kohort)
Tidsram: 28 dagar
En dosbegränsande toxicitet (DLT) definieras som en biverkning eller onormalt laboratorievärde av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad ≥ 3 bedömd som orelaterade till sjukdom, sjukdomsprogression, interkurant sjukdom eller samtidig medicinering som inträffar inom de första 28 dagarna av behandling med BLZ945 som singelmedel eller i kombination med PDR001 under dosökningsdelen av studien. Andra kliniskt signifikanta toxiciteter kan anses vara DLT, även om de inte är CTCAE grad 3 eller högre.
28 dagar
Fas I: Antal deltagare med dosbegränsande toxicitet (DLT) (japansk kohort)
Tidsram: 28 dagar
En dosbegränsande toxicitet (DLT) definieras som en biverkning eller onormalt laboratorievärde av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad ≥ 3 bedömd som orelaterade till sjukdom, sjukdomsprogression, interkurant sjukdom eller samtidig medicinering som inträffar inom de första 28 dagarna av behandling med BLZ945 som singelmedel eller i kombination med PDR001 under dosökningsdelen av studien. Andra kliniskt signifikanta toxiciteter kan anses vara DLT, även om de inte är CTCAE grad 3 eller högre.
28 dagar
Fas II: Progressionsfri överlevnadsfrekvens vid 6 månader (PFS6) per RANO-kriterier för glioblastom
Tidsram: 6 månader

PFS-frekvensen representerar andelen deltagare utan en första dokumenterad progression eller död på grund av någon orsak efter starten av studiebehandlingen. Tumörsvaret baserades på lokal utredares bedömning enligt Response Assessment in Neuro Oncology (RANO) kriterier.

PFS analyserades med Kaplan-Meier uppskattningar.
6 månader

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Fas I: Progressionsfri överlevnad (PFS) per RECIST v1.1
Tidsram: Från behandlingsstart till första dokumenterad progression eller död på grund av någon orsak, bedömd upp till 3,1 år för BLZ945 enstaka medel och 4,4 år för BLZ945 i kombination med PDR001

PFS definieras som tiden från datumet för behandlingsstart till datumet för den första dokumenterade progressionen eller dödsfall på grund av någon orsak. Om en patient inte hade en händelse censurerades PFS vid datumet för den senaste adekvata tumörbedömningen. Tumörsvaret baserades på lokal utredares bedömning enligt Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) v1.1.

PFS analyserades med Kaplan-Meier uppskattningar.
Från behandlingsstart till första dokumenterad progression eller död på grund av någon orsak, bedömd upp till 3,1 år för BLZ945 enstaka medel och 4,4 år för BLZ945 i kombination med PDR001
Fas I: Progressionsfri överlevnad (PFS) per irRC
Tidsram: Från behandlingsstart till första dokumenterad progression eller död på grund av någon orsak, bedömd upp till 3,1 år för BLZ945 enstaka medel och 4,4 år för BLZ945 i kombination med PDR001

PFS definieras som tiden från datumet för behandlingsstart till datumet för den första dokumenterade progressionen eller dödsfall på grund av någon orsak. Om en patient inte hade en händelse censurerades PFS vid datumet för den senaste adekvata tumörbedömningen. Tumörsvaret baserades på lokal utredares bedömning per immunrelaterade svarskriterier (irRC).

PFS analyserades med Kaplan-Meier uppskattningar.
Från behandlingsstart till första dokumenterad progression eller död på grund av någon orsak, bedömd upp till 3,1 år för BLZ945 enstaka medel och 4,4 år för BLZ945 i kombination med PDR001
Fas I: Progressionsfri överlevnad (PFS) per RANO
Tidsram: Från behandlingsstart till första dokumenterad progression eller död på grund av någon orsak, bedömd upp till 3,1 år för BLZ945 enstaka medel och 4,4 år för BLZ945 i kombination med PDR001

PFS definieras som tiden från datumet för behandlingsstart till datumet för den första dokumenterade progressionen eller dödsfall på grund av någon orsak. Om en patient inte hade en händelse censurerades PFS vid datumet för den senaste adekvata tumörbedömningen. Tumörsvaret baserades på lokal utredares bedömning per svarsbedömning i neuro-onkologiska (RANO) kriterier.

PFS analyserades med Kaplan-Meier uppskattningar.
Från behandlingsstart till första dokumenterad progression eller död på grund av någon orsak, bedömd upp till 3,1 år för BLZ945 enstaka medel och 4,4 år för BLZ945 i kombination med PDR001
Fas I och II: Progressionsfri överlevnad (PFS) Per iRANO
Tidsram: Från behandlingsstart till första dokumenterad progression eller död på grund av någon orsak, bedömd upp till 3,1 år för BLZ945 enstaka medel och 4,4 år för BLZ945 i kombination med PDR001

PFS definieras som tiden från datumet för behandlingsstart till datumet för den första dokumenterade progressionen eller dödsfall på grund av någon orsak. Om en patient inte hade en händelse censurerades PFS vid datumet för den senaste adekvata tumörbedömningen. Tumörsvar baserades på lokal utredares bedömning per immunsvarsbedömning i neuro-onkologiska (iRANO) kriterier.

PFS analyserades med Kaplan-Meier uppskattningar.
Från behandlingsstart till första dokumenterad progression eller död på grund av någon orsak, bedömd upp till 3,1 år för BLZ945 enstaka medel och 4,4 år för BLZ945 i kombination med PDR001
Fas I: Progressionsfri överlevnad (PFS) enligt riktlinjer för effektutvärdering i lymfomstudier
Tidsram: Från behandlingsstart till första dokumenterad progression eller död på grund av någon orsak, bedömd upp till 3,1 år för BLZ945 enstaka medel och 4,4 år för BLZ945 i kombination med PDR001

PFS definieras som tiden från datumet för behandlingsstart till datumet för den första dokumenterade progressionen eller dödsfall på grund av någon orsak. Om en patient inte hade en händelse censurerades PFS vid datumet för den senaste adekvata tumörbedömningen. Tumörsvaret baserades på lokal utredares bedömning enligt riktlinjer för effektutvärdering i lymfomstudier.

PFS analyserades med Kaplan-Meier uppskattningar.
Från behandlingsstart till första dokumenterad progression eller död på grund av någon orsak, bedömd upp till 3,1 år för BLZ945 enstaka medel och 4,4 år för BLZ945 i kombination med PDR001
Fas I: Bästa övergripande svar (BOR) med bekräftelse per RECIST v1.1
Tidsram: Från behandlingsstart till sjukdomsprogression, bedömd upp till 3,1 år för BLZ945 enstaka medel och 4,1 år för BLZ945 i kombination med PDR001

BOR definieras som det bästa svaret som registrerats från början av studiebehandlingen tills sjukdomsprogression/återfall, baserat på lokal utredares bedömning enligt RECIST v1.1. Alla bedömningar som gjordes mer än 30 dagar efter den sista dosen av studieterapi inkluderades dock inte i den bästa totala responsen.

Fullständig respons (CR) och Partiell respons (PR) måste bekräftas genom en ny bedömning efter minst 4 veckor.
Från behandlingsstart till sjukdomsprogression, bedömd upp till 3,1 år för BLZ945 enstaka medel och 4,1 år för BLZ945 i kombination med PDR001
Fas I: Bästa övergripande svar (BOR) med bekräftelse per irRC
Tidsram: Från behandlingsstart till sjukdomsprogression, bedömd upp till 3,1 år för BLZ945 enstaka medel och 4,1 år för BLZ945 i kombination med PDR001

BOR definieras som det bästa svaret som registrerats från början av studiebehandlingen tills sjukdomsprogression/recidiv, baserat på lokal utredares bedömning per irRC. Alla bedömningar som gjordes mer än 30 dagar efter den sista dosen av studieterapi inkluderades dock inte i den bästa totala responsen.

Fullständig respons (CR) och Partiell respons (PR) måste bekräftas genom en ny bedömning efter minst 4 veckor. Dessutom, för irRC, måste progressiv sjukdom bekräftas.
Från behandlingsstart till sjukdomsprogression, bedömd upp till 3,1 år för BLZ945 enstaka medel och 4,1 år för BLZ945 i kombination med PDR001
Fas I och II: Bästa övergripande svar (BOR) (Ihållande) per RANO
Tidsram: Från behandlingsstart till sjukdomsprogression, bedömd upp till 4,1 år i fas I och 1,4 år i fas II

BOR definieras som det bästa svaret som registrerats från början av studiebehandlingen tills sjukdomsprogression (som referens för progressiv sjukdom tar de minsta mätningarna som registrerats sedan behandlingen startade), baserat på lokal utredares bedömning enligt RANO-kriterier. Alla bedömningar som gjordes mer än 30 dagar efter den sista dosen av studieterapi inkluderades dock inte i den bästa totala responsen.

Om ett svar registrerat vid en schemalagd magnetisk resonanstomografi (MRT) inte kvarstod vid nästa ordinarie schemalagda MRT, registrerades svaret baserat på den tidigare skanningen, men betecknades som ett icke-upprätthållet svar. Om svaret var ihållande, d.v.s. fortfarande närvarande vid den efterföljande MRI, registrerades det som ett ihållande svar, som varade tills tumörprogressionen skedde. CR och PR måste bekräftas genom upprepade bedömningar utförda inte mindre än 4 veckor efter att kriterierna för svar först uppfylldes.
Från behandlingsstart till sjukdomsprogression, bedömd upp till 4,1 år i fas I och 1,4 år i fas II
Fas I och II: Bästa övergripande svar (BOR) (Ihållande) per iRANO
Tidsram: Från behandlingsstart till sjukdomsprogression, bedömd upp till 4,1 år i fas I och 1,4 år i fas II

BOR definieras som det bästa svaret som registrerats från början av studiebehandlingen tills sjukdomsprogression (som referens för progressiv sjukdom tar de minsta mätningarna som registrerats sedan behandlingen startade), baserat på lokal utredares bedömning per iRANO. Alla bedömningar som gjordes mer än 30 dagar efter den sista dosen av studieterapi inkluderades dock inte i den bästa totala responsen.

Om ett svar registrerat vid en schemalagd magnetisk resonanstomografi (MRT) inte kvarstod vid nästa ordinarie schemalagda MRT, registrerades svaret baserat på den tidigare skanningen, men betecknades som ett icke-upprätthållet svar. Om svaret var ihållande, d.v.s. fortfarande närvarande vid den efterföljande MRI, registrerades det som ett ihållande svar, som varade tills tumörprogressionen skedde. CR och PR måste bekräftas genom upprepade bedömningar utförda inte mindre än 4 veckor efter att kriterierna för svar först uppfylldes. Dessutom, för iRANO, måste progressiv sjukdom bekräftas.
Från behandlingsstart till sjukdomsprogression, bedömd upp till 4,1 år i fas I och 1,4 år i fas II
Fas I: Bästa övergripande svar (BOR) enligt riktlinjer för effektutvärdering i lymfomstudier
Tidsram: Från behandlingsstart till sjukdomsprogression, bedömd upp till 3,1 år för BLZ945 enstaka medel och 4,1 år för BLZ945 i kombination med PDR001
BOR definieras som det bästa svaret som registrerats från början av studiebehandlingen tills sjukdomsprogression/återfall, baserat på lokal utredares bedömning enligt riktlinjer för effektutvärdering i lymfomstudier. Alla bedömningar som gjordes mer än 30 dagar efter den sista dosen av studieterapi inkluderades dock inte i den bästa totala responsen.
Från behandlingsstart till sjukdomsprogression, bedömd upp till 3,1 år för BLZ945 enstaka medel och 4,1 år för BLZ945 i kombination med PDR001
Fas I: Övergripande svarsfrekvens (ORR) per RECIST v1.1
Tidsram: Upp till 3,1 år för BLZ945 singelmedel och 4,1 år för BLZ945 i kombination med PDR001
ORR är procentandelen patienter med bästa totala svar av fullständigt svar (CR) eller partiellt svar (PR), baserat på lokal utredares bedömning enligt RECIST v1.1.
Upp till 3,1 år för BLZ945 singelmedel och 4,1 år för BLZ945 i kombination med PDR001
Fas I: Övergripande svarsfrekvens (ORR) per irRC
Tidsram: Upp till 3,1 år för BLZ945 singelmedel och 4,1 år för BLZ945 i kombination med PDR001
ORR är procentandelen patienter med bästa övergripande svar av fullständigt svar (irCR) eller partiellt svar (irPR), baserat på lokal utredares bedömning per irRC.
Upp till 3,1 år för BLZ945 singelmedel och 4,1 år för BLZ945 i kombination med PDR001
Fas I: Övergripande svarsfrekvens (ORR) enligt riktlinjer för effektutvärdering i lymfomstudier
Tidsram: Upp till 3,1 år för BLZ945 singelmedel och 4,1 år för BLZ945 i kombination med PDR001
ORR är procentandelen patienter med bästa totala svar av fullständigt svar (CR) eller partiellt svar (PR), baserat på lokal utredares bedömning enligt riktlinjer för effektutvärdering i lymfomstudier.
Upp till 3,1 år för BLZ945 singelmedel och 4,1 år för BLZ945 i kombination med PDR001
Fas I: Disease Control Rate (DCR) per RECIST v1.1
Tidsram: Upp till 3,1 år för BLZ945 singelmedel och 4,1 år för BLZ945 i kombination med PDR001
DCR är procentandelen patienter med bästa totala svar av komplett respons (CR), partiell respons (PR) eller stabil sjukdom (SD), baserat på lokal utredares bedömning per RECIST v1.1.
Upp till 3,1 år för BLZ945 singelmedel och 4,1 år för BLZ945 i kombination med PDR001
Fas I: Disease Control Rate (DCR) per irRC
Tidsram: Upp till 3,1 år för BLZ945 singelmedel och 4,1 år för BLZ945 i kombination med PDR001
DCR är procentandelen patienter med bästa övergripande svar av komplett respons (irCR), partiell respons (irPR) eller stabil sjukdom (irSD), baserat på lokal utredares bedömning per irRC.
Upp till 3,1 år för BLZ945 singelmedel och 4,1 år för BLZ945 i kombination med PDR001
Fas I och II: Disease Control Rate (DCR) per RANO
Tidsram: Upp till 4,1 år i fas I och 1,4 år i fas II
DCR är procentandelen patienter med bästa övergripande svar av fullständigt svar (CR), partiellt svar (PR) eller stabil sjukdom (SD), baserat på lokal utredares bedömning enligt RANO-kriterier.
Upp till 4,1 år i fas I och 1,4 år i fas II
Fas I och II: Disease Control Rate (DCR) per iRANO
Tidsram: Upp till 4,1 år i fas I och 1,4 år i fas II
DCR är procentandelen patienter med bästa totala svar av fullständigt svar (CR), partiellt svar (PR) eller stabil sjukdom (SD), baserat på lokal utredares bedömning enligt iRANO-kriterier.
Upp till 4,1 år i fas I och 1,4 år i fas II
Fas I: Disease Control Rate (DCR) enligt riktlinjer för effektutvärdering i lymfomstudier
Tidsram: Upp till 3,1 år för BLZ945 singelmedel och 4,1 år för BLZ945 i kombination med PDR001
DCR är procentandelen patienter med bästa totala svar av komplett respons (CR), partiell respons (PR) eller stabil sjukdom (SD), baserat på lokal utredares bedömning enligt riktlinjer för effektutvärdering i lymfomstudier.
Upp till 3,1 år för BLZ945 singelmedel och 4,1 år för BLZ945 i kombination med PDR001
Fas II: Duration of Response (DOR) per RANO
Tidsram: Upp till 1,4 år för BLZ945 singelmedel och 0,6 år för BLZ945 i kombination med PDR001
DOR gäller endast patienter för vilka det bästa övergripande svaret är fullständigt svar (CR) eller partiellt svar (PR) baserat på lokal utredares bedömning per RANO. DOR definieras som tiden från datumet för första dokumenterade svar till datumet för första dokumenterade progression eller dödsfall på grund av underliggande cancer. Om en patient inte hade en händelse censurerades DOR vid datumet för den senaste adekvata tumörbedömningen.
Upp till 1,4 år för BLZ945 singelmedel och 0,6 år för BLZ945 i kombination med PDR001
Fas II: Duration of Response (DOR) Per iRANO
Tidsram: Upp till 1,4 år för BLZ945 singelmedel och 0,6 år för BLZ945 i kombination med PDR001
DOR gäller endast patienter för vilka bästa totala svar är fullständigt svar (CR) eller partiellt svar (PR) baserat på lokal utredares bedömning per iRANO. DOR definieras som tiden från datumet för första dokumenterade svar till datumet för första dokumenterade progression eller dödsfall på grund av underliggande cancer. Om en patient inte hade en händelse censurerades DOR vid datumet för den senaste adekvata tumörbedömningen.
Upp till 1,4 år för BLZ945 singelmedel och 0,6 år för BLZ945 i kombination med PDR001
Fas II: Total överlevnad (OS)
Tidsram: Från behandlingsstart till dödsfall på grund av någon orsak, bedömd upp till 1,9 år för BLZ945 enstaka medel och 1,3 år för BLZ945 i kombination med PDR001

OS definieras som tiden från datum för start av behandling till datum för död på grund av någon orsak. Om en patient inte var känd för att ha dött, censurerades OS-tiden vid datumet för den senaste kontakten.

OS uppskattades med hjälp av Kaplan-Meier-uppskattningar.
Från behandlingsstart till dödsfall på grund av någon orsak, bedömd upp till 1,9 år för BLZ945 enstaka medel och 1,3 år för BLZ945 i kombination med PDR001
Fas II: Antal deltagare med biverkningar (AE) och allvarliga biverkningar (SAE) under behandlingsperioden
Tidsram: Från den första dosen av studieläkemedlet upp till 30 dagar efter sista dosen, med en maximal varaktighet på 1,4 år för BLZ945 enstaka medel och 0,6 år för BLZ945 i kombination med PDR001

Antal deltagare med biverkningar (alla biverkningar oavsett allvarlighetsgrad) och SAE, inklusive förändringar från baslinjen i vitala tecken, elektrokardiogram och laboratorieresultat som kvalificerar sig och rapporteras som biverkningar.

Behandlingsperioden definieras från dagen för första administrering av studiebehandlingen upp till 30 dagar efter datumet för dess senaste administrering.
Från den första dosen av studieläkemedlet upp till 30 dagar efter sista dosen, med en maximal varaktighet på 1,4 år för BLZ945 enstaka medel och 0,6 år för BLZ945 i kombination med PDR001
Fas II: Antal deltagare med dosminskningar och dosavbrott av BLZ945
Tidsram: Från första dos av studieläkemedel upp till sista dos, med en maximal varaktighet på 1,3 år för BLZ945 enstaka medel och 0,5 år för BLZ945 i kombination med PDR001
Antal deltagare med minst en dosreduktion av BLZ945 och antal deltagare med minst ett dosavbrott av BLZ945.
Från första dos av studieläkemedel upp till sista dos, med en maximal varaktighet på 1,3 år för BLZ945 enstaka medel och 0,5 år för BLZ945 i kombination med PDR001
Fas II: Antal deltagare med dosreduktioner och dosavbrott av PDR001
Tidsram: Från första dos av studieläkemedel upp till sista dos, med en maximal varaktighet på 0,5 år
Antal deltagare med minst en dosreduktion av PDR001 och antal deltagare med minst ett dosavbrott av PDR001. Dosminskningar var inte tillåtna för PDR001.
Från första dos av studieläkemedel upp till sista dos, med en maximal varaktighet på 0,5 år
Fas II: Dosintensitet av BLZ945
Tidsram: Från första dos av studieläkemedel upp till sista dos, med en maximal varaktighet på 1,3 år för BLZ945 enstaka medel och 0,5 år för BLZ945 i kombination med PDR001
Dosintensiteten för BLZ945 beräknades som kumulativ faktisk dos i milligram dividerat med antalet dosdagar schemalagt per protokoll under behandlingsperioden. Nämnaren beräknades med tanke på att patienterna fick doser 4 dagar av var 14:e i 4 dagar på/10 dagar ledigt.
Från första dos av studieläkemedel upp till sista dos, med en maximal varaktighet på 1,3 år för BLZ945 enstaka medel och 0,5 år för BLZ945 i kombination med PDR001
Fas II: Dosintensitet av PDR001
Tidsram: Från första dos av studieläkemedel upp till sista dos, med en maximal varaktighet på 0,5 år
Dosintensiteten för PDR001 beräknades som kumulativ faktisk dos i milligram dividerat med antalet dosdagar schemalagt per protokoll under behandlingsperioden. Nämnaren beräknades med tanke på att patienterna fick doser 1 dag av var 28:e i Q4W-regimen.
Från första dos av studieläkemedel upp till sista dos, med en maximal varaktighet på 0,5 år
Fas I och II: Maximal observerad serumkoncentration (Cmax) av BLZ945 (7d on/7d off-regimen)
Tidsram: Cykel 1 Dag 1 och Cykel 1 Dag 7 (1 cykel=28 dagar): före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 och 24 timmar efter dos
Farmakokinetiska (PK) parametrar beräknades baserat på BLZ945 serumkoncentrationer genom att använda icke-kompartmentella metoder. Cmax definieras som den maximala (topp) observerade serumkoncentrationen efter en dos.
Cykel 1 Dag 1 och Cykel 1 Dag 7 (1 cykel=28 dagar): före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 och 24 timmar efter dos
Fas I och II: Maximal observerad serumkoncentration (Cmax) av BLZ945 (Q1W-regimen)
Tidsram: Cykel 1 Dag 1 och Cykel 1 Dag 8 (1 cykel=28 dagar): före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 och 24 timmar efter dos (QD-dosering); före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 och 12 timmar efter morgondos (och före kvällsdos) och 12 timmar efter kvällsdos (BID-dosering)
Farmakokinetiska (PK) parametrar beräknades baserat på BLZ945 serumkoncentrationer genom att använda icke-kompartmentella metoder. Cmax definieras som den maximala (topp) observerade serumkoncentrationen efter en dos.
Cykel 1 Dag 1 och Cykel 1 Dag 8 (1 cykel=28 dagar): före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 och 24 timmar efter dos (QD-dosering); före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 och 12 timmar efter morgondos (och före kvällsdos) och 12 timmar efter kvällsdos (BID-dosering)
Fas I och II: Maximal observerad serumkoncentration (Cmax) av BLZ945 (4d on/10d off-regimen)
Tidsram: Cykel 1 Dag 1 och Cykel 1 Dag 4 (1 cykel=28 dagar): före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 och 24 timmar efter dos (QD-dosering); före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 och 12 timmar efter morgondos (och före kvällsdos) och 12 timmar efter kvällsdos (BID-dosering)
Farmakokinetiska (PK) parametrar beräknades baserat på BLZ945 serumkoncentrationer genom att använda icke-kompartmentella metoder. Cmax definieras som den maximala (topp) observerade serumkoncentrationen efter en dos.
Cykel 1 Dag 1 och Cykel 1 Dag 4 (1 cykel=28 dagar): före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 och 24 timmar efter dos (QD-dosering); före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 och 12 timmar efter morgondos (och före kvällsdos) och 12 timmar efter kvällsdos (BID-dosering)
Fas I och II: Tid för att nå maximal serumkoncentration (Tmax) för BLZ945 (7d på/7d av regim)
Tidsram: Cykel 1 Dag 1 och Cykel 1 Dag 7 (1 cykel=28 dagar): före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 och 24 timmar efter dos
Farmakokinetiska (PK) parametrar beräknades baserat på BLZ945 serumkoncentrationer genom att använda icke-kompartmentella metoder. Tmax definieras som tiden för att nå maximal (topp) serumkoncentration efter en dos. Faktiska registrerade provtagningstider beaktades för beräkningarna.
Cykel 1 Dag 1 och Cykel 1 Dag 7 (1 cykel=28 dagar): före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 och 24 timmar efter dos
Fas I och II: Tid för att nå maximal serumkoncentration (Tmax) för BLZ945 (Q1W-regimen)
Tidsram: Cykel 1 Dag 1 och Cykel 1 Dag 8 (1 cykel=28 dagar): före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 och 24 timmar efter dos (QD-dosering); före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 och 12 timmar efter morgondos (och före kvällsdos) och 12 timmar efter kvällsdos (BID-dosering)
Farmakokinetiska (PK) parametrar beräknades baserat på BLZ945 serumkoncentrationer genom att använda icke-kompartmentella metoder. Tmax definieras som tiden för att nå maximal (topp) serumkoncentration efter en dos. Faktiska registrerade provtagningstider beaktades för beräkningarna.
Cykel 1 Dag 1 och Cykel 1 Dag 8 (1 cykel=28 dagar): före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 och 24 timmar efter dos (QD-dosering); före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 och 12 timmar efter morgondos (och före kvällsdos) och 12 timmar efter kvällsdos (BID-dosering)
Fas I och II: Tid för att nå maximal serumkoncentration (Tmax) för BLZ945 (4d på/10d av regim)
Tidsram: Cykel 1 Dag 1 och Cykel 1 Dag 4 (1 cykel=28 dagar): före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 och 24 timmar efter dos (QD-dosering); före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 och 12 timmar efter morgondos (och före kvällsdos) och 12 timmar efter kvällsdos (BID-dosering)
Farmakokinetiska (PK) parametrar beräknades baserat på BLZ945 serumkoncentrationer genom att använda icke-kompartmentella metoder. Tmax definieras som tiden för att nå maximal (topp) serumkoncentration efter en dos. Faktiska registrerade provtagningstider beaktades för beräkningarna.
Cykel 1 Dag 1 och Cykel 1 Dag 4 (1 cykel=28 dagar): före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 och 24 timmar efter dos (QD-dosering); före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 och 12 timmar efter morgondos (och före kvällsdos) och 12 timmar efter kvällsdos (BID-dosering)
Fas I och II: Area under serumkoncentration-tidskurvan från tid noll till 24 timmar efter dos (AUC0-24 timmar) av BLZ945 (7d på/7d av regim)
Tidsram: Cykel 1 Dag 1 och Cykel 1 Dag 7 (1 cykel=28 dagar): före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 och 24 timmar efter dos
PK-parametrar beräknades baserat på BLZ945-serumkoncentrationer genom att använda icke-kompartmentella metoder. Den linjära trapetsformade metoden användes för AUC0-24 timmars beräkning.
Cykel 1 Dag 1 och Cykel 1 Dag 7 (1 cykel=28 dagar): före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 och 24 timmar efter dos
Fas I och II: Area under serumkoncentration-tidskurvan från tid noll till 24 timmar efter dos (AUC0-24 timmar) av BLZ945 (Q1W-regimen, QD-dosering)
Tidsram: Cykel 1 Dag 1 och Cykel 1 Dag 8 (1 cykel=28 dagar): före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 och 24 timmar efter dos
PK-parametrar beräknades baserat på BLZ945-serumkoncentrationer genom att använda icke-kompartmentella metoder. Den linjära trapetsformade metoden användes för AUC0-24 timmars beräkning.
Cykel 1 Dag 1 och Cykel 1 Dag 8 (1 cykel=28 dagar): före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 och 24 timmar efter dos
Fas I och II: Area under serumkoncentration-tidskurvan från tid noll till 12 timmar efter dos (AUC0-12 timmar) av BLZ945 (Q1W-regimen, BID-dosering)
Tidsram: Cykel 1 Dag 1 och Cykel 1 Dag 8 (1 cykel=28 dagar): före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 och 12 timmar efter morgondos (och före kvällsdos) och 12 timmar efter kvällsdos
PK-parametrar beräknades baserat på BLZ945-serumkoncentrationer genom att använda icke-kompartmentella metoder. Den linjära trapetsformade metoden användes för AUC0-12 timmars beräkning.
Cykel 1 Dag 1 och Cykel 1 Dag 8 (1 cykel=28 dagar): före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 och 12 timmar efter morgondos (och före kvällsdos) och 12 timmar efter kvällsdos
Fas I och II: Area under serumkoncentration-tidskurvan från tid noll till 24 timmar efter dos (AUC0-24 timmar) av BLZ945 (4d på/10d av regim, QD-dosering)
Tidsram: Cykel 1 Dag 1 och Cykel 1 Dag 4 (1 cykel=28 dagar): före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 och 24 timmar efter dos
PK-parametrar beräknades baserat på BLZ945-serumkoncentrationer genom att använda icke-kompartmentella metoder. Den linjära trapetsformade metoden användes för AUC0-24 timmars beräkning.
Cykel 1 Dag 1 och Cykel 1 Dag 4 (1 cykel=28 dagar): före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 och 24 timmar efter dos
Fas I och II: Area under serumkoncentration-tidskurvan från tid noll till 12 timmar efter dos (AUC0-12 timmar) av BLZ945 (4d on/10d off-regimen, BID-dosering)
Tidsram: Cykel 1 Dag 1 och Cykel 1 Dag 4 (1 cykel=28 dagar): före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 och 12 timmar efter morgondos (och före kvällsdos) och 12 timmar efter kvällsdos
PK-parametrar beräknades baserat på BLZ945-serumkoncentrationer genom att använda icke-kompartmentella metoder. Den linjära trapetsformade metoden användes för AUC0-12 timmars beräkning.
Cykel 1 Dag 1 och Cykel 1 Dag 4 (1 cykel=28 dagar): före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 och 12 timmar efter morgondos (och före kvällsdos) och 12 timmar efter kvällsdos
Fas I och II: Maximal observerad serumkoncentration (Cmax) av PDR001
Tidsram: före infusion och 1, 24, 168, 336 och 672 timmar efter avslutad infusion på cykel 1 dag 1 och cykel 3 dag 1. Den genomsnittliga varaktigheten av infusionen var 30 minuter. Varaktigheten av en cykel var 28 dagar
Farmakokinetiska (PK) parametrar beräknades baserat på PDR001 serumkoncentrationer genom att använda icke-kompartmentella metoder. Cmax definieras som den maximala (topp) observerade serumkoncentrationen efter en dos.
före infusion och 1, 24, 168, 336 och 672 timmar efter avslutad infusion på cykel 1 dag 1 och cykel 3 dag 1. Den genomsnittliga varaktigheten av infusionen var 30 minuter. Varaktigheten av en cykel var 28 dagar
Fas I och II: Tid för att nå maximal serumkoncentration (Tmax) av PDR001
Tidsram: före infusion och 1, 24, 168, 336 och 672 timmar efter avslutad infusion på cykel 1 dag 1 och cykel 3 dag 1. Den genomsnittliga varaktigheten av infusionen var 30 minuter. Varaktigheten av en cykel var 28 dagar
Farmakokinetiska (PK) parametrar beräknades baserat på PDR001 serumkoncentrationer genom att använda icke-kompartmentella metoder. Tmax definieras som tiden för att nå maximal (topp) serumkoncentration efter en dos. Faktiska registrerade provtagningstider beaktades för beräkningarna.
före infusion och 1, 24, 168, 336 och 672 timmar efter avslutad infusion på cykel 1 dag 1 och cykel 3 dag 1. Den genomsnittliga varaktigheten av infusionen var 30 minuter. Varaktigheten av en cykel var 28 dagar
Fas I och II: Area under serumkoncentration-tidskurvan från tid noll till 28 dagar efter dos (AUC0-28 dagar) av PDR001
Tidsram: före infusion och 1, 24, 168, 336 och 672 timmar efter avslutad infusion på cykel 1 dag 1 och cykel 3 dag 1. Den genomsnittliga varaktigheten av infusionen var 30 minuter. Varaktigheten av en cykel var 28 dagar
PK-parametrar beräknades baserat på PDR001-serumkoncentrationer genom att använda icke-kompartmentella metoder. Den linjära trapetsformade metoden användes för beräkning av AUC0-28 dagar.
före infusion och 1, 24, 168, 336 och 672 timmar efter avslutad infusion på cykel 1 dag 1 och cykel 3 dag 1. Den genomsnittliga varaktigheten av infusionen var 30 minuter. Varaktigheten av en cykel var 28 dagar
Fas I och II: Antal deltagare med anti-PDR001-antikroppar
Tidsram: Baslinje (före första dosen) och post-baslinje (bedöms under hela behandlingen och säkerhetsuppföljningen, upp till 4,4 år i fas I och 0,9 år i fas II).

Immunogenicitet utvärderades i serum i en validerad analysmetod i tre nivåer. Prover screenades för potentiella anti-PDR001-antikroppar och positiva screeningsresultat bekräftades med en bekräftande analys. För bekräftade anti-läkemedelsantikroppar (ADA) positiva prover bestämdes titrar. Patient ADA-status definierades enligt följande:

  • ADA-negativt vid baslinjen: ADA-negativt prov vid baslinjen
  • ADA-positivt vid baslinjen: ADA-positivt prov vid baslinjen
  • ADA-negativt post-baseline: patient med ADA-negativt prov vid baslinjen och minst 1 post-baseline-determinantprov, som alla är ADA-negativa prover
  • Behandlingsinducerad ADA-positiv = ADA-negativt prov vid baslinjen och minst 1 behandlingsinducerat ADA-positivt prov
  • Behandlingsförstärkt ADA-positivt = ADA-positivt prov vid baslinjen och minst 1 behandlingsförstärkt ADA-positivt prov
Baslinje (före första dosen) och post-baslinje (bedöms under hela behandlingen och säkerhetsuppföljningen, upp till 4,4 år i fas I och 0,9 år i fas II).

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Utredare

  • Studierektor: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

21 oktober 2016

Primärt slutförande (Faktisk)

1 december 2022

Avslutad studie (Faktisk)

1 december 2022

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

8 juli 2016

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

8 juli 2016

Första postat (Beräknad)

12 juli 2016

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

18 januari 2024

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

21 december 2023

Senast verifierad

1 december 2023

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • CBLZ945X2101
  • 2015-005806-12 (EudraCT-nummer)

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivning

Novartis har åtagit sig att dela med kvalificerade externa forskare, tillgång till data på patientnivå och stödjande kliniska dokument från kvalificerade studier. Dessa förfrågningar granskas och godkänns av en oberoende granskningspanel på grundval av vetenskapliga meriter. All data som tillhandahålls är anonymiserad för att respektera integriteten för patienter som har deltagit i prövningen i enlighet med tillämpliga lagar och förordningar.

Tillgängligheten av denna testdata är enligt kriterierna och processen som beskrivs på www.clinicalstudydatarequest.com

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Ja

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Avancerade solida tumörer

Kliniska prövningar på BLZ945

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Switzerland

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

3
Prenumerera