Integrerad behandling av hepatit C-virusinfektion (INTRO-HCV)

Bakgrund Globalt sett är cirka 71 miljoner människor kroniskt infekterade med kronisk hepatit C-virusinfektion (HCV) och cirka 700 000 dör årligen av relaterade komplikationer. Det har uppskattats att 10-20 000 personer i Norge har kronisk HCV. Människor som injicerar droger representerar cirka 75 % av dessa, de flesta är infekterade med HCV genom att dela sprutor och annan användarutrustning. HCV och hepatit B är båda bland de främsta orsakerna till leversjukdom och transplantation över hela världen. Förebyggande och kontroll har hittills tyvärr visat sig vara svårt.

Bland personer med opioidberoende och HCV utvecklar en tredjedel allvarliga komplikationer inom tre decennier. Inom samma grupp och efter 50 års ålder är leversjukdom lika vanlig som risk för dödsfall som överdos. Rapporter från kliniker för medicinskt assisterad rehabilitering (MAR) som levererar opioidsubstitutionsterapi (OST) i Norge tyder på att mer än hälften av patienterna som får OST har en HCV. Kronisk HCV ökar avsevärt risken för allvarliga komplikationer som leversvikt och död inom två till tre decennier. Medelåldern för OST-patienter i Norge är 42 år och ökar för närvarande, och en stor grupp har haft HCV i mer än tjugo år. Att nå dessa patienter med behandling är av avgörande betydelse för att undvika dödsfall och minskad livskvalitet, samt förhindra stora kostnader relaterade till framtida behandling av leversjukdom i slutstadiet. Behandling för HCV har funnits i flera decennier och veckovisa injektioner med interferon i kombination med dagliga ribavirintabletter under 16 till 48 veckor har tills nyligen varit standardbehandling. Dessa mediciner har visat sig ge frekventa och till viss del allvarliga biverkningar, med cirka 40 % som inte uppnår uthålligt virologiskt svar (SVR). Dessa aspekter i kombination med en rädsla bland många läkare för återinfektion bland de som behandlas och en förväntan om dålig behandlingsföljsamhet i denna grupp, har förmodligen varit orsaken till att få patienter har behandlats ännu. Studier som bedömer behandlingsföljsamhet indikerar dock god följsamhet bland patienter som får OST. Även om cirka 6 % av de som framgångsrikt behandlas bland personer som injicerar droger återinfekteras årligen, är behandlingen inte bara viktig för de som behandlas, utan kommer också att bidra till att minska HCV-infektionsbördan och risken för spridning inom befolkningen.

Under de senaste åren har utvecklingen av nya mycket effektiva tablettbaserade direktverkande antiretrovirala läkemedel, vanligtvis botande inom 8 till 16 veckor, radikalt förändrat HCV-behandlingen. Dessa behandlingar har färre biverkningar än de som användes tidigare och ger möjligheter att bota de flesta HCV-infekterade. Även om de är dyra, tyder brittiska bedömningar på att de är kostnadseffektiva eftersom universell täckning med antiretroviral behandling kan förhindra stora kostnader relaterade till framtida komplikationer. Därför godkände den norska läkemedelsmyndigheten många av dessa nya antiretrovirala behandlingar 2014. Ändå indikerade en färsk norsk studie att endast 14 % av OST-patienter med kronisk HCV hade fått HCV-behandling. För närvarande är den höga bördan av HCV bland personer som injicerar läkemedel bland de största utmaningarna inom MAR-området, inom en grupp som också är underrepresenterad i klinisk forskning.

Patienter med drogberoende har en hög sjukdomsbörda, har generellt svårare att få adekvat hälso- och sjukvård jämfört med befolkningen i övrigt, utöver kunskapsluckor när det gäller hälsotillstånd och hur man kan leverera rätt behandling och uppföljning. Detta är särskilt fallet bland personer som injicerar droger.

Det behövs nya tillvägagångssätt för att nå fler av dem i behov av behandling samtidigt som en vård av hög kvalitet säkerställs. För att nå patienter med drogberoende verkar det vara nödvändigt att använda en sjukvårdsmodell med fokus på tvärvetenskap, tillgänglighet, nära och täta uppföljningar.

Avdelningen för beroendemedicin vid Haukeland University Hospital i Bergen och OST i Stavanger har antagit en integrerad behandlings- och vårdmodell för patienter som får OST med uppföljning av läkare, sjuksköterskor, socialarbetare och psykologer på nästan daglig basis med observerat intag av OST mediciner. Denna modell för behandling av OST-patienter är unik för Bergen och Stavanger, även i ett internationellt perspektiv. Detta gör det till en utmärkt plattform för att testa integration av HCV-behandling i syfte att förbättra hälsan och livslängden för en utsatt grupp, och samtidigt samla kunskap som traditionellt sett varit svår att få tag på.

Detta forskningsprojekt utformat som en randomiserad kontrollerad studie som görs parallellt med en observationsstudie kommer att testa om integrerad behandling av HCV kopplat till MAR-poliklinikerna till patienter med kronisk HCV kommer att få bättre resultat vad gäller minskning av HCV.

Huvudsyftet med studien är att:

1. Jämför effekten av integrerad HCV-behandling mellan OST-poliklinikerna i Bergen och Stavanger (interventionsarm) med standardbehandling som ges efter remiss till infektionskliniker bland patienter som får OST med HCV

Primära mål

• Jämför andelen med ihållande virologiskt svar av HCV vid 12 (10 - 14) veckor mellan de som randomiserades till interventions- och kontrollarmarna
• Jämför andelen som påbörjar behandling (att ta minst en tablett eller hämta recept på apoteket) mellan interventions- och kontrollarmarna

Sekundära mål

• Bedömning av incidensen och prevalensen av HCV på OST-poliklinikerna i Bergen, Stavanger, Sandnes och på kommunala primärvårdskliniker
• Jämför behandlingsföljsamhet mellan interventions- och kontrollarmarna
• Bedöm risken för återinfektion bland dem med ihållande virologisk respons och jämför mellan armarna
• Bedöm förändringar i livskvalitet, trötthet och psykiskt välbefinnande före och efter HCV-behandling
• Bedöm förändringar i droganvändning och infektionsrelaterat riskbeteende före och efter HCV-behandling
• Uppskatta incidens och prevalens av HCV-infektion bland personer som injicerar droger i Bergen, Stavanger och Sandnes som följs upp på OST-polikliniker eller personer som injicerar läkemedel som följs upp på primärvårdsmottagningar
• Beräkna förekomst och prevalens av HCV-infektion bland personer som injicerar droger i Bergen, Stavanger och Sandnes som följs upp på OST-polikliniker eller personer som injicerar läkemedel som följs upp på primärvårdsmottagningar.

Studiedesign och metodik Hypotes Vår hypotes är att en modell med integrerad behandling av HCV kopplad till OST-poliklinikerna för patienter med kronisk HCV kommer att få bättre resultat vad gäller minskning av HCV (sustained virological response) jämfört med den nuvarande modellen där patienterna är remitteras till sjukhuspoliklinik.

Allmän översikt:

Utredarna kommer att genomföra en multicenter randomiserad kontrollerad klinisk prövning utan inblandning av läkemedelsindustrin och bedöma integrerad HCV-behandling inom MAR-klinikerna jämfört med standardbehandling. Forskningsprojektet kommer att vara nära integrerat med den kliniska vården och forskningsverksamheten planeras under en planerad uppskalning av HCV-behandling.

Avdelningen för beroendemedicin vid Haukeland Universitetssjukhus i Bergen och MAR i Stavanger har antagit en integrerad behandlings- och vårdmodell för patienter som får OST. I Bergen har MAR-polikliniker etablerats i varje distrikt där patienterna följs upp av hälso- och socialarbetare på nästan daglig basis med observerat intag av OST-läkemedlen. Varje månad har MAR-klinikerna totalt 6 000 patientbesök bland de cirka 500 patienterna. Denna patientgrupp har en stor sjuklighetsbörda och har i begränsad grad kunnat få tillgång till annan standardsjukvård. Var och en av MAR-mottagningarna bemannas av en konsult och en läkare med specialisering på beroendemedicin förutom sjuksköterskor, socialsekreterare och flera av mottagningarna bemannas även av en psykolog. De återstående 550 OST-patienterna i Bergen följs upp främst på primärvårdsmottagningar. Ett nära samarbete har etablerats mellan Avdelningen för beroendemedicin och Myndigheten för beroende och psykisk hälsa i Bergens kommun, som ansvarar för vården på flera av de primära hälsomottagningarna i Bergen. Denna modell för behandling av MAR-patienter är unik för Bergen, även i ett internationellt perspektiv. MAR Stavanger har en relativt liknande struktur. MAR Stavanger ansvarar för MAR-behandlingen av cirka 460 patienter inom sitt område. Av dessa är 120 patienter kopplade till MAR-polikliniken i centrala Stavanger och 70 är kopplade till en liknande klinik i Sandnes. Behandlingsmodellen i Bergen och Stavanger är en utmärkt plattform för att testa integration av HCV-behandling i syfte att förbättra hälsan och livslängden för en utsatt grupp, och samtidigt samla in kunskap som traditionellt har varit mycket svår att få tag på.

Alla patienter kommer att bedömas för HCV inklusive genotypning bland de som testar HCV RNA-positivt. De som är berättigade att få behandling i enlighet med nationella riktlinjer, inte har några uteslutningskriterier och samtycker till studiedeltagande, kommer att randomiseras till antingen standardbehandling eller integrerad behandling. Vid standardbehandling kommer uppföljning och behandling att ges på sjukhuskliniker. För den integrerade behandlingen kommer behandling ges på MAR-poliklinik där de redan får vård inklusive MAR. Bedömning av utfall kommer att göras 12 veckor efter avslutad behandling och följsamhet kommer att bedömas 4, 8 och 12 veckor efter påbörjad behandling.

Huvudsakliga studieresultat

1. Ihållande virologiskt svar av HCV 12 (10 - 14) veckor efter avslutad behandling
2. Behandlingsstart

Milstolpar och studiens varaktighet Studiens varaktighet kommer att vara fem år. Etiskt godkännande och fullständigt protokoll kommer att slutföras under första halvåret 2017. Planerad start av datainsamling är maj 2017 med en gradvis uppskalning av datainsamlingen under hela 2017. Rekryteringen kommer att fortsätta under 2019 och ytterligare uppföljning under 2021. Analyser och rapportering kommer att inledas från mitten av 2018 för några av observationsstudierna medan utvärdering av studien kommer att genomföras när minst 200 patienter har slutfört uppföljningen 12 veckor efter avslutad behandling.

Studiepopulation och miljö I Bergen finns MAR-polikliniker i varje distrikt. Ungefär hälften av patienterna har tät kontakt med polikliniken flera gånger i veckan. En betydande del får OST-läkemedel på ett lokalt apotek eller genom sin allmänläkare. Dessutom får några OST-mediciner på eftervårdscentralen Albatrossen, i skolor eller fängelser. De flesta öppenvårdsmottagningar är bemannade med läkare (inklusive både icke-specialister eller kopplade konsulter/specialister), psykologer och sjuksköterskor eller socialarbetare/pedagoger. Dessutom har en decentraliserad enhet 228 patienter i 18 kommuner, där de flesta patienter får OST från ett lokalt apotek eller genom sin allmänläkare. För mer information, se https://helse-bergen.no/avdelinger/rusmedisin/rusmedisin-lar Dessutom finns flera patienter som får vård utan MAR på de kommunala vårdcentralerna på Wergeland, Nesttun og Gyldenpris (Strax-huset). För ytterligare beskrivning av dessa, se https://www.bergen.kommune.no/aktuelt/tema/tiltak-mot-rus/article-109220.

LAR Stavanger har ytterligare en central poliklinik i Stavanger och en mindre klinik i den närliggande staden Sandnes.

Forskningsprojektet kommer att förbättra förståelsen för hur sjukvårdens struktur påverkar patienternas resultat.