丙型肝炎病毒感染的综合治疗 (INTRO-HCV)

基本原理 在全球范围内，约有 7100 万人长期感染慢性丙型肝炎病毒感染 (HCV)，每年约有 700,000 人死于相关并发症。 据估计，挪威有 10-20,000 人患有慢性 HCV。 注射吸毒者约占其中的 75%，其中大多数人是通过共用注射器和其他用户设备感染丙型肝炎病毒的。 HCV 和 B 型肝炎都是导致全球肝病和移植的主要原因。 不幸的是，迄今为止，预防和控制已被证明是困难的。

在患有阿片类药物成瘾和 HCV 的人群中，三分之一的人会在三十年内出现严重的并发症。 在同一组人群中，50 岁以后，肝病与死亡风险一样普遍，与服药过量一样普遍。 来自挪威提供阿片类药物替代疗法 (OST) 的医学辅助康复 (MAR) 诊所的报告表明，接受 OST 的患者中有一半以上患有 HCV。 慢性 HCV 在两到三年内大大增加了严重并发症的风险，例如肝功能衰竭和死亡。 挪威 OST 患者的平均年龄为 42 岁，并且目前还在增加，并且很大一部分人已经感染 HCV 超过 20 年。 为这些患者提供治疗对于避免死亡和生活质量下降以及防止与未来终末期肝病治疗相关的巨额费用至关重要。 HCV 治疗已有数十年历史，每周注射干扰素并联合每日利巴韦林片剂持续 16 至 48 周直到最近才成为标准治疗。 这些药物已被证明会产生频繁且在一定程度上严重的副作用，约 40% 的药物未达到持续病毒学应答 (SVR)。 这些方面加上许多临床医生对接受治疗的患者再次感染的恐惧以及对该组治疗依从性不佳的预期，可能是很少有患者接受治疗的原因。 然而，评估治疗依从性的研究表明接受 OST 的患者依从性良好。 即使在注射吸毒者中成功治疗的人中每年约有 6% 再次感染，治疗不仅对接受治疗的人很重要，而且还有助于减少 HCV 感染负担和在人群中传播的风险。

在过去几年中，基于片剂的新型高效直接作用抗逆转录病毒药物的开发，通常在 8 至 16 周内治愈，从根本上改变了 HCV 治疗。 这些治疗比早期使用的治疗副作用更小，并为治愈大多数 HCV 感染者提供了机会。 即使它们很昂贵，英国的评估表明它们具有成本效益，因为抗逆转录病毒治疗的全民覆盖可以避免与未来并发症相关的大笔费用。 因此，挪威药品管理局在 2014 年批准了许多这些新的抗逆转录病毒疗法。 然而，挪威最近的一项研究表明，只有 14% 的 OST 慢性 HCV 患者接受过 HCV 治疗。 目前，注射吸毒者的 HCV 高负担是 MAR 领域面临的最大挑战之一，而这一群体在临床研究中的代表性也不足。

吸毒成瘾患者的疾病负担很重，与普通人群相比，他们通常更难获得足够的医疗保健服务，而且在健康状况以及如何提供适当的治疗和随访方面存在知识差距。 注射吸毒者尤其如此。

需要新的方法来覆盖更多需要治疗的人，同时确保高质量的护理。 为了接触毒瘾患者，似乎有必要使用一种注重跨学科、可及性、密切和频繁随访的医疗保健模式。

卑尔根豪克兰大学医院的成瘾医学科和斯塔万格的 OST 对接受 OST 的患者采用了综合治疗和护理模式，医生、护士、社会工作者和心理学家几乎每天都进行随访，观察 OST 的摄入量药物。 这种治疗 OST 患者的模式对于卑尔根和斯塔万格来说是独一无二的，在国际上也是如此。 这使其成为测试旨在改善弱势群体健康和寿命的 HCV 治疗整合的绝佳平台，同时收集传统上难以获得的知识。

该研究项目设计为与观察性研究同时进行的随机对照试验，将测试与 MAR 门诊诊所相关的针对慢性 HCV 患者的 HCV 综合治疗是否会在减少 HCV 方面取得更好的结果。

该研究的主要目的是：

1. 比较卑尔根和斯塔万格 OST 门诊诊所（干预组）的综合 HCV 治疗与转诊到传染病诊所后接受 OST 的 HCV 患者提供的标准治疗的效果

主要目标

• 比较随机分配到干预组和对照组的患者在 12 (10 - 14) 周时 HCV 持续病毒学应答的比例
• 比较干预组和对照组之间开始治疗（至少服用一种药片或从药房收集处方）的比例

次要目标

• 评估 Bergen、Stavanger、Sandnes 的 OST 门诊诊所和市政初级卫生保健诊所的 HCV 发病率和流行率
• 比较干预组和对照组之间的治疗依从性
• 评估具有持续病毒学应答者的再感染风险，并在两组之间进行比较
• 评估 HCV 治疗前后生活质量、疲劳和心理健康的变化
• 评估 HCV 治疗前后药物使用和感染相关危险行为的变化
• 估计卑尔根、斯塔万格和桑内斯注射吸毒者在 OST 门诊诊所接受随访或注射吸毒者在初级卫生保健诊所接受随访的 HCV 感染发生率和流行率
• 估计卑尔根、斯塔万格和桑内斯的注射吸毒者在 OST 门诊诊所接受随访或注射吸毒者在初级卫生保健诊所接受随访的人群中 HCV 感染的发病率和流行率。

研究设计和方法 假设 我们的假设是，与当前的模型相比，与慢性 HCV 患者的 OST 门诊诊所相关的 HCV 综合治疗模型在 HCV 减少（持续病毒学反应）方面会有更好的结果。转诊至医院门诊。

大纲：

研究人员将在没有制药业参与的情况下进行一项多中心随机对照临床试验，以评估与标准治疗相比，MAR 诊所内的综合 HCV 治疗。 该研究项目将与临床护理紧密结合，研究活动将在计划扩大的 HCV 治疗期间进行。

卑尔根豪克兰大学医院的成瘾医学科和斯塔万格的 MAR 对接受 OST 的患者采用了综合治疗和护理模式。 在卑尔根，每个地区都建立了 MAR 门诊诊所，在那里，卫生和社会工作者几乎每天都会对患者进行随访，观察患者服用 OST 药物的情况。 每个月，MAR 诊所约有 500 名患者中共有 6,000 名患者就诊。 这组患者有很大的发病率负担，并且在有限的程度上能够获得其他标准的医疗保健。 除了护士、社会工作者之外，每个 MAR 门诊诊所都配备一名顾问和一名专攻成瘾医学的医生，而且一些诊所还配备一名心理学家。 卑尔根其余 550 名 OST 患者主要在初级保健诊所接受随访。 成瘾医学系与卑尔根市成瘾和心理健康局建立了密切合作关系，该局负责卑尔根几个初级卫生诊所的护理。 这种治疗 MAR 患者的模式对于卑尔根来说是独一无二的，在国际上也是独一无二的。 MAR Stavanger 具有相对相似的结构。 MAR Stavanger 负责其区域内大约 460 名患者的 MAR 治疗。 其中，120 名患者与斯塔万格市中心的 MAR 门诊诊所有联系，70 名患者与桑内斯的一家类似诊所有联系。 卑尔根和斯塔万格的治疗模式是一个很好的平台，可以测试旨在改善弱势群体健康和寿命的 HCV 治疗整合，同时收集传统上很难获得的知识。

所有患者都将接受 HCV 评估，包括对 HCV RNA 检测呈阳性的患者进行基因分型。 那些有资格根据国家指南接受治疗、没有排除标准并同意参与研究的人，将被随机分配到标准治疗或综合治疗。 在标准治疗中，将在医院门诊进行随访和治疗。 对于综合治疗，治疗将在他们已经接受包括 MAR 在内的护理的 MAR 门诊诊所进行。 结果评估将在完成治疗后 12 周进行，依从性将在治疗开始后 4、8 和 12 周进行评估。

主要研究成果

1. 完成治疗后 12 (10 - 14) 周时 HCV 的持续病毒学反应
2. 治疗开始

里程碑和研究持续时间 研究持续时间为五年。 伦理审查和完整协议将在 2017 年上半年完成。 计划于 2017 年 5 月启动数据收集，并在整个 2017 年逐步扩大数据收集。 招募将在整个 2019 年继续进行，并在整个 2021 年进一步跟进。 一些观察性研究的分析和报告将从 2018 年年中开始，而试验评估将在至少 200 名患者在治疗结束后 12 周完成随访时进行。

研究人群和环境 在卑尔根，每个地区都有 MAR 诊所。 大约一半的患者每周多次与门诊联系。 相当一部分人在当地药房或通过他们的全科医生接受 OST 药物治疗。 此外，还有一些人在 Albatrossen 善后中心、学校或监狱接受 OST 药物治疗。 大多数门诊诊所都配有医生（包括非专家或相关顾问/专家）、心理学家和护士或社会工作者/教育工作者。 此外，一个分散的单位在 18 个城市有 228 名患者，其中大多数患者从当地药房或通过他们的全科医生 (GP) 接受 OST。 有关详细信息，请参阅 https://helse-bergen.no/avdelinger/rusmedisin/rusmedisin-lar 此外，在 Wergeland、Nesttun og Gyldenpris (Strax-huset) 的市政护理中心，有几名患者在没有 MAR 的情况下接受护理。 有关这些的进一步描述，请参阅 https://www.bergen.kommune.no/aktuelt/tema/tiltak-mot-rus/article-109220。

LAR Stavanger 在 Stavanger 有一个更集中的门诊诊所，在附近的 Sandnes 市有一个较小的诊所。

该研究项目将提高对医疗保健结构如何影响患者结果的理解。