Fas II sekventiell behandlingsförsök med enbart Nivolumab, sedan kombination av Ipilimumab + Nivolumab vid metastaserad eller icke-opererbar icke-klarcellig njurcellscancer (ANZUP1602) (UNISoN)

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftad ooperbar, lokalt avancerad (definierad som sjukdom som inte är mottaglig för kurativ kirurgi eller strålbehandling) eller metastaserande nccRCC (både behandlingsnaiva eller de som behandlats med en VEGFR TKI eller annan systemisk medicinsk terapi). Icke-klar cell histologi inklusive:

   • Papillärt njurcellscancer (typ 1)
   • Papillärt njurcellscancer (typ 2)
   • Övrigt: inklusive kromofob njurcellscancer, ren sarcomatoid njurcellskarcinom, Xp11 translokation (TFE3+ IHC) karcinom, annat njurkarcinom NOS
2. Vara ≥18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke
3. Minst 1 målskada enligt RECIST v1.1.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-1

5. Adekvat benmärgsfunktion (bör utföras inom 14 dagar före registrering och med värden inom de intervall som anges nedan):

   • Hemoglobin ≥ 90g/L
   • Trombocyter ≥ 100x109/L
   • Neutrofilantal ≥ 1,5x109/L

6. Adekvat leverfunktion (bör utföras inom 14 dagar före registrering och med värden inom de intervall som anges nedan):

   • Bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) förutom för deltagare med känt Gilberts syndrom som kan ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL
   • ASAT eller ALAT ≤ 3,0 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN i närvaro av levermetastaser)

7. Adekvat njurfunktion (bör utföras inom 14 dagar före registrering och med värden inom de intervall som anges nedan):

   • Kreatinin ≤ 1,5x ULN ELLER
   • Kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (använd Cockcroft-Gault Formula)
8. Kvinnliga deltagare i fertil ålder bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 24 timmar innan patienten registreras. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
9. Kvinnliga deltagare i fertil ålder bör vara villiga att använda två metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång fram till 5 månader efter den sista dosen av studiemedicin. Deltagare i fertil ålder är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år.
10. Manliga deltagare bör gå med på att använda en adekvat preventivmetod från och med den första dosen av studieterapin upp till 7 månader efter den sista dosen av studieterapin.
11. Kan tillhandahålla ett formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) tumörblock, representativt för deltagarens primära eller metastaserande sjukdom (föredraget), som måste skickas till Center for Biostatistics and Clinical Trials (BaCT) inom 10 arbetsdagar efter registrering
12. Villig och kapabel att påbörja behandling inom 14 dagar efter registrering, och att uppfylla alla studiekrav, inklusive tidpunkten och/eller arten av den nödvändiga behandlingen och bedömningarna
13. Har lämnat undertecknat, skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Urothelial eller transitional cell carcinom i njurbäckenet eller urinledaren
2. Övervägande klarcellig njurcellscancer. En minoritet av klarcellshistologi (<50%) är acceptabel, men det måste vara >50% icke-klarcellshistologi som dominerar.
3. Deltagande i en studie av ett undersökningsmedel inom 30 dagar efter registrering.
4. Tidigare behandling med nivolumab, ipilimumab eller med någon annan anti-PD-1, anti-PD-L1, Anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antikropp eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar sig mot T-cellssamstimulering eller immunförsvar checkpoint-vägar (OBS. Deltagare är berättigad till del 2 av studien om de tog nivolumab monoterapi i del 1 av studien).
5. Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
6. Alla tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg daglig prednison eller motsvarande dos av alternativ kortikosteroid) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter registrering. Intranasala, inhalerade eller topikala steroider är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom. Deltagare får anmäla sig om de har vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger.
7. Obehandlade hjärn- eller leptomeningeala metastaser eller aktuell klinisk eller radiologisk progression av kända hjärnmetastaser eller behov av steroidbehandling för hjärnmetastaser. Deltagare med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om de har varit stabila och inte steroider i ≥ 3 veckor.
8. Tidigare allogen organtransplantation, inflammatorisk tarmsjukdom, pneumonit, tuberkulos eller primär immunbrist
9. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi inom 14 dagar före registrering.
10. Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar efter registrering.
11. Förväntad livslängd på mindre än 3 månader.

12. Föregående systemisk terapi, operation eller strålbehandling inom 4 veckor före registrering.

    Obs: Om deltagaren har genomgått en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat innan registreringen. Tidigare behandlingar med strålbehandling i adjuvant och/eller metastaserande miljö är tillåtna förutsatt att behandlingen och avslutas minst 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet och alla behandlingsrelaterade biverkningar är < Grad 1 vid registreringstillfället.

13. Historik av annan aktiv malignitet under de senaste 5 åren, förutom lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botts, såsom låggradigt sköldkörtelkarcinom, prostatacancer som inte kräver behandling (Gleason grad ≤ 6), hudcancer i basal eller skivepitel, ytlig blåscancer, melanom in situ eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bröst. Deltagare som har varit fria från andra maligniteter i ≥ 5 år före registreringen är berättigade till denna studie.
14. Positivt test för hepatit B-virus ytantigen (HBVsAg) eller antikroppar mot hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV-antikropp) som indikerar akut eller kronisk infektion.
15. En historia av annan betydande infektion, inklusive HIV. HIV-testning är inte obligatoriskt om det inte är kliniskt indicerat.
16. Deltagare bör uteslutas om de har en historia av allergi mot studier av läkemedelskomponenter, eller en historia av allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp.
17. Allvarliga medicinska eller psykiatriska tillstånd som kan begränsa patientens förmåga att följa protokollet
18. Kvinnlig patient är gravid eller ammar.