Sequenzielle Phase-II-Behandlungsstudie mit Nivolumab als Einzelwirkstoff, dann Kombination Ipilimumab + Nivolumab bei metastasiertem oder inoperablem nicht-klarzelligem Nierenzellkarzinom (ANZUP1602) (UNISoN)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigtes inoperables, lokal fortgeschrittenes (definiert als Krankheit, die einer kurativen Operation oder Strahlentherapie nicht zugänglich ist) oder metastasiertem nccRCC (beide behandlungsnaiv oder solche, die mit einem VEGFR-TKI oder einer anderen systemischen medizinischen Therapie behandelt wurden). Nicht-klare Zellhistologie, einschließlich:

   • Papilläres Nierenzellkarzinom (Typ 1)
   • Papilläres Nierenzellkarzinom (Typ 2)
   • Andere: einschließlich chromophobes Nierenzellkarzinom, reines sarkomatoides Nierenzellkarzinom, Xp11-Translokations-(TFE3+ IHC)-Karzinom, andere Nierenkarzinome, NAG
2. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein
3. Mindestens 1 Zielläsion gemäß RECIST v1.1.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1

5. Angemessene Knochenmarkfunktion (sollte innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung und mit Werten innerhalb der unten angegebenen Bereiche durchgeführt werden):

   • Hämoglobin ≥ 90 g/l
   • Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
   • Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l

6. Angemessene Leberfunktion (sollte innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung und mit Werten innerhalb der unten angegebenen Bereiche durchgeführt werden):

   • Bilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Teilnehmern mit bekanntem Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können
   • AST oder ALT ≤ 3,0 x ULN (oder ≤ 5,0 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen)

7. Angemessene Nierenfunktion (sollte innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung und mit Werten innerhalb der unten angegebenen Bereiche durchgeführt werden):

   • Kreatinin ≤ 1,5x ULN ODER
   • Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel verwenden)
8. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 24 Stunden vor der Registrierung der Patientin eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
9. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, zwei Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder sich für den Verlauf der Studie bis zu 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation von heterosexuellen Aktivitäten zu enthalten. Teilnehmer im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
10. Männliche Teilnehmer sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 7 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
11. Kann einen formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Tumorblock bereitstellen, der für die primäre oder metastasierte Erkrankung des Teilnehmers (bevorzugt) repräsentativ ist und innerhalb von 10 Arbeitstagen nach der Registrierung an das Zentrum für Biostatistik und klinische Studien (BaCT) weitergeleitet werden muss
12. Bereit und in der Lage, die Behandlung innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung zu beginnen und alle Studienanforderungen zu erfüllen, einschließlich des Zeitpunkts und / oder der Art der erforderlichen Behandlung und Bewertungen
13. Hat eine unterzeichnete, schriftliche Einverständniserklärung abgegeben.

Ausschlusskriterien:

1. Urothel- oder Übergangszellkarzinom des Nierenbeckens oder Harnleiters
2. Vorherrschendes klarzelliges Nierenzellkarzinom. Eine Minderheit klarzelliger Histologie (< 50 %) ist akzeptabel, aber es muss > 50 % nicht-klarzellige Histologie vorherrschend sein.
3. Teilnahme an einer Studie eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen nach Registrierung.
4. Vorherige Behandlung mit Nivolumab, Ipilimumab oder mit anderen Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörpern oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln, die speziell auf die Co-Stimulation von T-Zellen oder das Immunsystem abzielen Checkpoint Pathways (Hinweis: Der Teilnehmer ist für Teil 2 der Studie geeignet, wenn er in Teil 1 der Studie eine Nivolumab-Monotherapie erhalten hat).
5. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
6. Jeder Zustand, der innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison oder einer gleichwertigen Dosis eines alternativen Kortikosteroids) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Intranasale, inhalative oder topische Steroide sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Teilnehmer dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist.
7. Unbehandelte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen oder aktuelle klinische oder radiologische Progression bekannter Hirnmetastasen oder Notwendigkeit einer Steroidtherapie bei Hirnmetastasen. Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie seit ≥ 3 Wochen stabil und ohne Steroide waren.
8. Vorherige allogene Organtransplantation, entzündliche Darmerkrankung, Pneumonitis, Tuberkulose oder primäre Immunschwäche
9. Aktive Infektion, die innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung eine systemische Therapie erfordert.
10. Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen nach Registrierung.
11. Lebenserwartung von weniger als 3 Monaten.

12. Vorherige systemische Therapie, Operation oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung.

    Hinweis: Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor der Registrierung ausreichend erholt haben. Vorherige Behandlungen mit Strahlentherapie im adjuvanten und/oder metastasierten Setting sind zulässig, vorausgesetzt, dass die Therapie mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen ist und alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse zum Zeitpunkt der Registrierung < Grad 1 sind.

13. Anamnese eines anderen aktiven Malignoms innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie z Blasenkrebs, Melanom in situ oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust. Teilnehmer, die vor der Registrierung ≥ 5 Jahre frei von anderen malignen Erkrankungen waren, sind für diese Studie geeignet.
14. Positiver Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBVsAg) oder Antikörper gegen Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
15. Eine Vorgeschichte anderer signifikanter Infektionen, einschließlich HIV. HIV-Tests sind nicht obligatorisch, es sei denn, es ist klinisch indiziert.
16. Teilnehmer sollten ausgeschlossen werden, wenn sie in der Vorgeschichte eine Allergie gegen die Bestandteile des Studienmedikaments oder eine Vorgeschichte mit schwerer Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper hatten.
17. Schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Bedingungen, die die Fähigkeit des Patienten einschränken könnten, das Protokoll einzuhalten
18. Patientin ist schwanger oder stillt.