Fase II sekvensiell behandlingsstudie av enkeltmiddel Nivolumab, deretter kombinasjon av Ipilimumab + Nivolumab ved metastatisk eller ikke-opererbart ikke-klarcellet nyrecellekarsinom (ANZUP1602) (UNISoN)

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bekreftet ikke-opererbar, lokalt avansert (definert som sykdom som ikke er mottakelig for kurativ kirurgi eller strålebehandling) eller metastatisk nccRCC (både behandlingsnaive eller de behandlet med en VEGFR TKI eller annen systemisk medisinsk terapi). Ikke-klar celle histologi inkludert:

   • Papillær nyrecellekarsinom (type 1)
   • Papillær nyrecellekarsinom (type 2)
   • Annet: inkludert kromofobe nyrecellekarsinom, rent sarcomatoid nyrecellekarsinom, Xp11 translokasjon (TFE3+ IHC) karsinom, annet nyrekarsinom NOS
2. Være ≥18 år på dagen for undertegning av informert samtykke
3. Minst 1 mållesjon i henhold til RECIST v1.1.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1

5. Tilstrekkelig benmargsfunksjon (bør utføres innen 14 dager før registrering og med verdier innenfor områdene spesifisert nedenfor):

   • Hemoglobin ≥ 90g/L
   • Blodplater ≥ 100x109/L
   • Nøytrofiltall ≥ 1,5x109/L

6. Tilstrekkelig leverfunksjon (bør utføres innen 14 dager før registrering og med verdier innenfor områdene spesifisert nedenfor):

   • Bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) bortsett fra deltakere med kjent Gilberts syndrom som kan ha total bilirubin < 3,0 mg/dL
   • ASAT eller ALAT ≤ 3,0 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN i nærvær av levermetastaser)

7. Tilstrekkelig nyrefunksjon (bør utføres innen 14 dager før registrering og med verdier innenfor områdene spesifisert nedenfor):

   • Kreatinin ≤ 1,5x ULN ELLER
   • Kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (bruk Cockcroft-Gault Formula)
8. Kvinnelige deltakere i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditet innen 24 timer før registrering av pasienten. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
9. Kvinnelige deltakere i fertil alder bør være villige til å bruke to metoder for prevensjon eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien til 5 måneder etter siste dose med studiemedisin. Deltakere i fertil alder er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år.
10. Mannlige deltakere bør godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien til 7 måneder etter den siste dosen av studieterapien.
11. Kunne gi en formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorblokk, representativ for deltakerens primære eller metastatiske sykdom (foretrukket), som må sendes til Senter for biostatistikk og kliniske studier (BaCT) innen 10 virkedager etter registrering
12. Villig og i stand til å starte behandling innen 14 dager etter registrering, og for å overholde alle studiekrav, inkludert tidspunktet og/eller arten av den nødvendige behandlingen og vurderingene
13. Har gitt signert, skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Urothelial eller overgangscellekarsinom i nyrebekkenet eller urinlederen
2. Overveiende klarcellet nyrecellekarsinom. En minoritet av klarcellehistologi (<50 %) er akseptabel, men det må være >50 % ikke-klarcellehistologi dominerende.
3. Deltakelse i en studie av en undersøkelsesagent innen 30 dager etter registrering.
4. Tidligere behandling med nivolumab, ipilimumab eller med andre anti-PD-1, anti-PD-L1, Anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antistoffer eller andre antistoffer eller medikamenter som er spesifikt rettet mot samstimulering av T-celler eller immunforsvar. sjekkpunktveier (NB Deltaker er kvalifisert for del 2 av studien dersom de tok nivolumab monoterapi i del 1 av studien).
5. Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
6. Enhver tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglig prednison eller tilsvarende dose av alternativt kortikosteroid) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter registrering. Intranasale, inhalerte eller topikale steroider er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom. Deltakere har tillatelse til å melde seg på hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger.
7. Ubehandlede hjerne- eller leptomeningeale metastaser eller nåværende klinisk eller radiologisk progresjon av kjente hjernemetastaser eller behov for steroidbehandling for hjernemetastaser. Deltakere med behandlede hjernemetastaser er kvalifiserte dersom de har vært stabile og har vært uten steroider i ≥ 3 uker.
8. Tidligere allogen organtransplantasjon, inflammatorisk tarmsykdom, pneumonitt, tuberkulose eller primær immunsvikt
9. Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling innen 14 dager før registrering.
10. Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager etter registrering.
11. Forventet levealder på mindre enn 3 måneder.

12. Forutgående systemisk terapi, kirurgi eller strålebehandling innen 4 uker før registrering.

    Merk: Hvis deltakeren har gjennomgått større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig før registrering. Tidligere behandlinger med strålebehandling i adjuvant og/eller metastatisk setting er tillatt forutsatt at behandlingen og er fullført minst 14 dager før første dose av studiemedikamentet og alle behandlingsrelaterte bivirkninger er < Grad 1 på registreringstidspunktet.

13. Anamnese med en annen aktiv malignitet i løpet av de siste 5 årene, bortsett fra lokalt helbredende kreftformer som tilsynelatende har blitt helbredet, slik som lavgradig skjoldbruskkarsinom, prostatakreft som ikke krever behandling (Gleason grad ≤ 6), hudkreft i basal eller plateepitel, overfladisk blærekreft, melanom in situ eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst. Deltakere som har vært fri for andre maligniteter i ≥ 5 år før registrering er kvalifisert for denne studien.
14. Positiv test for hepatitt B virus overflateantigen (HBVsAg) eller antistoffer mot hepatitt C virus ribonukleinsyre (HCV antistoff) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon.
15. En historie med annen betydelig infeksjon, inkludert HIV. HIV-testing er ikke obligatorisk med mindre det er klinisk indisert.
16. Deltakere bør ekskluderes hvis de har en historie med allergi mot studier av legemiddelkomponenter, eller en historie med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot et monoklonalt antistoff.
17. Alvorlige medisinske eller psykiatriske tilstander som kan begrense pasientens evne til å overholde protokollen
18. Kvinnelig pasient er gravid eller ammer.