Ensayo de tratamiento secuencial de fase II de nivolumab como agente único, luego combinación de ipilimumab + nivolumab en carcinoma de células renales de células no claras metastásico o irresecable (ANZUP1602) (UNISoN)

Criterios de inclusión:

1. nccRCC no resecable confirmado histológicamente, localmente avanzado (definido como enfermedad que no se puede tratar con cirugía curativa o radioterapia) o metastásico (ambos sin tratamiento previo o aquellos tratados con un VEGFR TKI u otra terapia médica sistémica). Histología de células no claras que incluye:

   • Carcinoma papilar de células renales (tipo 1)
   • Carcinoma papilar de células renales (tipo 2)
   • Otro: incluido el carcinoma de células renales cromófobas, el carcinoma de células renales sarcomatoide puro, el carcinoma con translocación Xp11 (TFE3+ IHC), otro carcinoma renal SAI
2. Tener ≥18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado
3. Al menos 1 lesión diana según RECIST v1.1.
4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1

5. Función adecuada de la médula ósea (debe realizarse dentro de los 14 días anteriores al registro y con valores dentro de los rangos especificados a continuación):

   • Hemoglobina ≥ 90 g/L
   • Plaquetas ≥ 100x109/L
   • Recuento de neutrófilos ≥ 1,5x109/L

6. Función hepática adecuada (debe realizarse dentro de los 14 días previos al registro y con valores dentro de los rangos especificados a continuación):

   • Bilirrubina ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN), excepto para los participantes con síndrome de Gilbert conocido que pueden tener una bilirrubina total < 3,0 mg/dL
   • AST o ALT ≤ 3,0 x ULN (o ≤ 5,0x ULN en presencia de metástasis hepáticas)

7. Función renal adecuada (debe realizarse dentro de los 14 días previos al registro y con valores dentro de los rangos especificados a continuación):

   • Creatinina ≤ 1.5x ULN O
   • Depuración de creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min (utilice la fórmula de Cockcroft-Gault)
8. Las participantes femeninas en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 24 horas anteriores al registro de la paciente. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
9. Las participantes femeninas en edad fértil deben estar dispuestas a usar dos métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 5 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. Las participantes en edad fértil son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han tenido la menstruación durante > 1 año.
10. Los participantes masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 7 meses después de la última dosis de la terapia del estudio.
11. Capaz de proporcionar un bloque tumoral fijado en formalina e incrustado en parafina (FFPE), representativo de la enfermedad primaria o metastásica del participante (preferido), que debe enviarse al Centro de Bioestadística y Ensayos Clínicos (BaCT) dentro de los 10 días hábiles posteriores al registro
12. Dispuesto y capaz de comenzar el tratamiento dentro de los 14 días posteriores al registro, y de cumplir con todos los requisitos del estudio, incluido el momento y/o la naturaleza del tratamiento y las evaluaciones requeridas
13. Ha dado su consentimiento informado por escrito y firmado.

Criterio de exclusión:

1. Carcinoma urotelial o de células de transición de la pelvis renal o del uréter
2. Carcinoma renal predominante de células claras. Una minoría de histología de células claras (<50 %) es aceptable, pero debe haber >50 % de histología de células no claras predominante.
3. Participación en un estudio de un agente en investigación dentro de los 30 días posteriores al registro.
4. Tratamiento previo con nivolumab, ipilimumab o con cualquier otro anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de las células T o al sistema inmunitario. vías de puntos de control (NB El participante es elegible para la Parte 2 del estudio si tomó monoterapia con nivolumab en la Parte 1 del estudio).
5. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
6. Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios de prednisona o dosis equivalente de corticosteroide alternativo) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores al registro. Los esteroides intranasales, inhalados o tópicos están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa. Los participantes pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
7. Metástasis cerebrales o leptomeníngeas no tratadas o progresión clínica o radiológica actual de metástasis cerebrales conocidas o requerimiento de terapia con esteroides para metástasis cerebrales. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si han estado estables y sin esteroides durante ≥ 3 semanas.
8. Trasplante alogénico previo de órganos, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis, tuberculosis o inmunodeficiencia primaria
9. Infección activa que requiere terapia sistémica dentro de los 14 días anteriores al registro.
10. Recepción de vacunación viva atenuada dentro de los 30 días posteriores al registro.
11. Esperanza de vida inferior a 3 meses.

12. Terapia sistémica previa, cirugía o radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al registro.

    Nota: Si el participante se ha sometido a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente antes del registro. Se permiten tratamientos previos con radioterapia en el entorno adyuvante y/o metastásico siempre que la terapia se complete al menos 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio y todos los eventos adversos relacionados con el tratamiento sean < Grado 1 en el momento del registro.

13. Antecedentes de otra neoplasia maligna activa en los 5 años anteriores, excepto cánceres localmente curables que aparentemente se han curado, como carcinoma de tiroides de bajo grado, cáncer de próstata que no requiere tratamiento (grado de Gleason ≤ 6), cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer superficial cáncer de vejiga, melanoma in situ o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama. Los participantes que han estado libres de otras neoplasias malignas durante ≥ 5 años antes del registro son elegibles para este estudio.
14. Prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBVsAg) o anticuerpos contra el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC), lo que indica una infección aguda o crónica.
15. Antecedentes de otra infección importante, incluido el VIH. La prueba del VIH no es obligatoria a menos que esté clínicamente indicada.
16. Los participantes deben ser excluidos si tienen antecedentes de alergia a los componentes del fármaco del estudio o antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal.
17. Condiciones médicas o psiquiátricas graves que puedan limitar la capacidad del paciente para cumplir con el protocolo.
18. La paciente mujer está embarazada o lactando.