Fase II sequentiële behandelingsstudie van monotherapie met nivolumab en vervolgens combinatie van ipilimumab + nivolumab bij gemetastaseerd of inoperabel niet-heldercellig niercelcarcinoom (ANZUP1602) (UNISoN)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigd inoperabel, lokaal gevorderd (gedefinieerd als ziekte die niet vatbaar is voor curatieve chirurgie of bestralingstherapie) of gemetastaseerd nccRCC (beide niet eerder behandeld of behandeld met een VEGFR TKI of een andere systemische medische therapie). Niet-heldere celhistologie, waaronder:

   • Papillair niercelcarcinoom (type 1)
   • Papillair niercelcarcinoom (type 2)
   • Overig: inclusief chromofoob niercelcarcinoom, puur sarcomatoïde niercelcarcinoom, Xp11 translocatie (TFE3+ IHC) carcinoom, overig niercarcinoom NNO
2. ≥18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming
3. Minstens 1 doellaesie volgens RECIST v1.1.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1

5. Adequate beenmergfunctie (moet worden uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie en met waarden binnen het hieronder gespecificeerde bereik):

   • Hemoglobine ≥ 90g/L
   • Bloedplaatjes ≥ 100x109/L
   • Aantal neutrofielen ≥ 1,5x109/L

6. Adequate leverfunctie (moet worden uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie en met waarden binnen het hieronder gespecificeerde bereik):

   • Bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) behalve voor deelnemers met bekend syndroom van Gilbert die totaal bilirubine < 3,0 mg/dL kunnen hebben
   • ASAT of ALAT ≤ 3,0 x ULN (of ≤ 5,0x ULN in aanwezigheid van levermetastasen)

7. Adequate nierfunctie (moet worden uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie en met waarden binnen het hieronder gespecificeerde bereik):

   • Creatinine ≤ 1,5x ULN OF
   • Creatinineklaring (CrCl) ≥ 30 ml/min (gebruik Cockcroft-Gault-formule)
8. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten binnen 24 uur voorafgaand aan de registratie van de patiënt een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
9. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om twee methoden van anticonceptie te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 5 maanden na de laatste dosis studiemedicatie. Deelnemers in de vruchtbare leeftijd zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie.
10. Mannelijke deelnemers dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis studietherapie tot 7 maanden na de laatste dosis studietherapie.
11. In staat om een ​​in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorblok te leveren, representatief voor de primaire of gemetastaseerde ziekte van de deelnemer (bij voorkeur), dat binnen 10 werkdagen na registratie moet worden doorgestuurd naar het Centrum voor Biostatistiek en Klinische Trials (BaCT)
12. Bereid en in staat om binnen 14 dagen na aanmelding met de behandeling te starten en te voldoen aan alle studievereisten, inclusief de timing en/of aard van de vereiste behandeling en beoordelingen
13. Heeft ondertekende, schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven.

Uitsluitingscriteria:

1. Urotheel- of overgangscelcarcinoom van het nierbekken of de urineleider
2. Overheersend heldercellig niercelcarcinoom. Een minderheid van histologie met heldere cellen (<50%) is acceptabel, maar er moet >50% histologie met niet-heldere cellen overheersen.
3. Deelname aan een onderzoek van een onderzoeksagent binnen 30 dagen na aanmelding.
4. Voorafgaande behandeling met nivolumab, ipilimumab of met een ander anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of het immuunsysteem checkpoint-routes (NB De deelnemer komt in aanmerking voor deel 2 van het onderzoek als hij nivolumab als monotherapie heeft gebruikt in deel 1 van het onderzoek).
5. Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
6. Elke aandoening die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison per dag of equivalente dosis alternatieve corticosteroïden) of andere immunosuppressiva binnen 14 dagen na registratie vereist. Intranasale, geïnhaleerde of lokale steroïden zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte. Deelnemers mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren als er geen externe trigger is.
7. Onbehandelde hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen of huidige klinische of radiologische progressie van bekende hersenmetastasen of behoefte aan corticosteroïdtherapie voor hersenmetastasen. Deelnemers met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze ≥ 3 weken stabiel en zonder steroïden zijn geweest.
8. Voorafgaande allogene orgaantransplantatie, inflammatoire darmziekte, pneumonitis, tuberculose of primaire immunodeficiëntie
9. Actieve infectie die systemische therapie vereist binnen 14 dagen voor registratie.
10. Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen na registratie.
11. Levensverwachting van minder dan 3 maanden.

12. Voorafgaande systemische therapie, operatie of bestraling binnen 4 weken voor aanmelding.

    Let op: Indien de deelnemer een grote operatie heeft ondergaan, dient deze voor inschrijving voldoende hersteld te zijn. Voorafgaande behandelingen met bestralingstherapie in adjuvante en/of metastatische setting zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat de therapie ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is voltooid en alle aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen < Graad 1 zijn op het moment van registratie.

13. Geschiedenis van een andere actieve maligniteit in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van lokaal geneesbare kankers die blijkbaar zijn genezen, zoals laaggradig schildkliercarcinoom, prostaatkanker waarvoor geen behandeling nodig is (Gleason-graad ≤ 6), basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker, melanoom in situ of carcinoom in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst. Deelnemers die ≥ 5 jaar voorafgaand aan registratie vrij zijn van andere maligniteiten, komen in aanmerking voor dit onderzoek.
14. Positieve test op hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen (HBVsAg) of antilichamen tegen hepatitis C-virusribonucleïnezuur (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie.
15. Een voorgeschiedenis van andere significante infecties, waaronder HIV. HIV-testen zijn niet verplicht, tenzij klinisch geïndiceerd.
16. Deelnemers moeten worden uitgesloten als ze een voorgeschiedenis hebben van allergie voor componenten van het studiegeneesmiddel, of een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op een monoklonaal antilichaam.
17. Ernstige medische of psychiatrische aandoeningen die het vermogen van de patiënt om het protocol na te leven kunnen beperken
18. Vrouwelijke patiënt is zwanger of geeft borstvoeding.