单药 Nivolumab 的 II 期序贯治疗试验，然后联合 Ipilimumab + Nivolumab 治疗转移性或不可切除的非透明细胞肾细胞癌 (ANZUP1602) (UNISoN)

纳入标准：

1. 经组织学证实不可切除的局部晚期（定义为不适合根治性手术或放疗的疾病）或转移性 nccRCC（既往未治疗或接受 VEGFR TKI 或其他全身药物治疗的患者）。 非透明细胞组织学包括：

   • 乳头状肾细胞癌（1 型）
   • 乳头状肾细胞癌（2 型）
   • 其他：包括嫌色细胞肾细胞癌、纯肉瘤样肾细胞癌、Xp11易位（TFE3+ IHC）癌、其他肾癌NOS
2. 在签署知情同意书之日年满 18 岁
3. 根据 RECIST v1.1，至少有 1 个目标病灶。
4. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态为 0-1

5. 足够的骨髓功能（应在注册前 14 天内进行，并且值在下面指定的范围内）：

   • 血红蛋白≥90g/L
   • 血小板 ≥ 100x109/L
   • 中性粒细胞计数≥1.5x109/L

6. 足够的肝功能（应在注册前 14 天内进行，并且值在下面指定的范围内）：

   • 胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)，已知患有吉尔伯特综合征的参与者除外，他们的总胆红素可能 < 3.0 mg/dL
   • AST 或 ALT ≤ 3.0 x ULN（或存在肝转移时≤ 5.0x ULN）

7. 足够的肾功能（应在注册前 14 天内进行，并且值在下面指定的范围内）：

   • 肌酐≤ 1.5x ULN 或
   • 肌酐清除率 (CrCl) ≥ 30mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式）
8. 有生育能力的女性参与者在登记患者前 24 小时内的尿液或血清妊娠应为阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
9. 有生育能力的女性参与者应愿意使用两种节育方法或进行手术绝育，或在研究过程中直至最后一次研究药物给药后 5 个月内避免异性性行为。 有生育能力的参与者是那些没有进行过手术绝育或没有月经超过 1 年的人。
10. 男性参与者应同意从第一次研究治疗开始到最后一次研究治疗后 7 个月使用适当的避孕方法。
11. 能够提供福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤块，代表参与者的原发或转移性疾病（首选），必须在注册后 10 个工作日内将其转发给生物统计和临床试验中心 (BaCT)
12. 愿意并能够在注册后 14 天内开始治疗，并遵守所有研究要求，包括所需治疗和评估的时间和/或性质
13. 已提供签署的书面知情同意书。

排除标准：

1. 肾盂或输尿管的尿路上皮或移行细胞癌
2. 主要为透明细胞肾细胞癌。 少数透明细胞组织学 (<50%) 是可以接受的，但必须有 >50% 的非透明细胞组织学占主导地位。
3. 在注册后 30 天内参与调查代理人的研究。
4. 既往接受纳武单抗、易普利姆玛或任何其他抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CTLA-4 抗体或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或免疫的抗体或药物治疗检查点途径（NB 参与者如果在研究的第 1 部分中接受了 nivolumab 单一疗法，则有资格参加研究的第 2 部分）。
5. 在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
6. 任何需要在注册后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 毫克每日泼尼松或等效剂量的替代皮质类固醇）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许鼻内、吸入或局部使用类固醇。 如果参与者患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病引起的残余甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣，或者在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的情况，则允许他们参加。
7. 未经治疗的脑或软脑膜转移或已知脑转移的当前临床或放射学进展或需要类固醇治疗脑转移。 接受过脑转移治疗的参与者如果病情稳定且停用类固醇 ≥ 3 周，则符合条件。
8. 既往同种异体器官移植、炎症性肠病、肺炎、肺结核或原发性免疫缺陷
9. 注册前14天内需要全身治疗的活动性感染。
10. 在注册后 30 天内收到减毒活疫苗接种。
11. 预期寿命不到3个月。

12. 注册前 4 周内接受过全身治疗、手术或放射治疗。

    注意：如果参与者接受过大手术，他们必须在注册前充分康复。 允许在辅助和/或转移环境中进行先前的放射治疗，前提是治疗在研究药物首次给药前至少 14 天完成，并且所有治疗相关的不良事件在注册时均 < 1 级。

13. 过去 5 年内有其他活动性恶性肿瘤病史，但已明显治愈的局部可治愈癌症除外，例如低级别甲状腺癌、不需要治疗的前列腺癌（格里森分级≤6）、基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表性皮肤癌膀胱癌、原位黑色素瘤或前列腺、子宫颈或乳房的原位癌。 在注册前 ≥ 5 年没有其他恶性肿瘤的参与者有资格参加本研究。
14. 乙型肝炎病毒表面抗原（HBVsAg）或丙型肝炎病毒核糖核酸抗体（HCV 抗体）检测呈阳性，表明存在急性或慢性感染。
15. 其他重大感染史，包括 HIV。 除非有临床指征，否则 HIV 检测不是强制性的。
16. 如果参与者对研究药物成分有过敏史，或对任何单克隆抗体有严重超敏反应史，则应将其排除在外。
17. 严重的医疗或精神状况可能会限制患者遵守方案的能力
18. 女性患者怀孕或哺乳。