Ensaio de Tratamento Sequencial de Fase II de Agente Único Nivolumab, depois Combinação Ipilimumab + Nivolumab em Carcinoma de Células Renais de Células Não Claras Metastático ou Irressecável (ANZUP1602) (UNISoN)

Critério de inclusão:

1. Histologicamente confirmado irressecável, localmente avançado (definido como doença não passível de cirurgia curativa ou radioterapia) ou metastático nccRCC (ambos virgens de tratamento ou tratados com um VEGFR TKI ou outra terapia médica sistêmica). Histologia de células não claras, incluindo:

   • Carcinoma papilífero de células renais (tipo 1)
   • Carcinoma papilífero de células renais (tipo 2)
   • Outros: incluindo carcinoma de células renais cromófobo, carcinoma de células renais sarcomatoide puro, carcinoma de translocação Xp11 (TFE3+ IHC), outro carcinoma renal SOE
2. Ter ≥18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado
3. Pelo menos 1 lesão-alvo de acordo com RECIST v1.1.
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1

5. Função adequada da medula óssea (deve ser realizada até 14 dias antes do registro e com valores dentro das faixas especificadas abaixo):

   • Hemoglobina ≥ 90g/L
   • Plaquetas ≥ 100x109/L
   • Contagem de neutrófilos ≥ 1,5x109/L

6. Função hepática adequada (deve ser realizada até 14 dias antes do registro e com valores dentro das faixas especificadas abaixo):

   • Bilirrubina ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), exceto para participantes com síndrome de Gilbert conhecida que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL
   • AST ou ALT ≤ 3,0 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN na presença de metástases hepáticas)

7. Função renal adequada (deve ser realizada até 14 dias antes do registro e com valores dentro das faixas especificadas abaixo):

   • Creatinina ≤ 1,5x LSN OU
   • Depuração de creatinina (CrCl) ≥ 30mL/min (use a fórmula Cockcroft-Gault)
8. As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter urina ou soro negativo para gravidez nas 24 horas anteriores ao registro da paciente. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
9. As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar dois métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 5 meses após a última dose da medicação do estudo. As participantes com potencial para engravidar são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não menstruaram por > 1 ano.
10. Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar um método adequado de contracepção começando com a primeira dose da terapia do estudo até 7 meses após a última dose da terapia do estudo.
11. Capaz de fornecer um bloco tumoral fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE), representativo da doença primária ou metastática do participante (preferencial), que deve ser encaminhado ao Centro de Bioestatística e Ensaios Clínicos (BaCT) em até 10 dias úteis após o registro
12. Disposto e capaz de iniciar o tratamento dentro de 14 dias após o registro e cumprir todos os requisitos do estudo, incluindo o tempo e/ou a natureza do tratamento e avaliações necessários
13. Forneceu consentimento informado assinado e por escrito.

Critério de exclusão:

1. Carcinoma urotelial ou de células transicionais da pelve renal ou ureter
2. Carcinoma renal de células claras predominante. Uma minoria de histologia de células claras (<50%) é aceitável, mas deve haver > 50% de histologia de células não claras predominante.
3. Participação em estudo de agente de investigação em até 30 dias após o registro.
4. Tratamento prévio com nivolumab, ipilimumab ou com qualquer outro anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou imune vias de verificação (o participante NB é elegível para a Parte 2 do estudo se tomou monoterapia com nivolumab na Parte 1 do estudo).
5. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
6. Qualquer condição que exija tratamento sistêmico com corticosteroides (>10 mg diários de prednisona ou dose equivalente de corticosteroide alternativo) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após o registro. Esteroides intranasais, inalatórios ou tópicos são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. Os participantes podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que exija apenas reposição hormonal, psoríase que não requeira tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo.
7. Metástases cerebrais ou leptomeníngeas não tratadas ou progressão clínica ou radiológica atual de metástases cerebrais conhecidas ou necessidade de terapia com esteroides para metástases cerebrais. Os participantes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se estiverem estáveis ​​e sem esteroides por ≥ 3 semanas.
8. Transplante de órgão alogênico prévio, doença inflamatória intestinal, pneumonite, tuberculose ou imunodeficiência primária
9. Infecção ativa requerendo terapia sistêmica dentro de 14 dias antes do registro.
10. Recebimento da vacina viva atenuada até 30 dias após o registro.
11. Expectativa de vida inferior a 3 meses.

12. Terapia sistêmica prévia, cirurgia ou radioterapia dentro de 4 semanas antes do registro.

    Observação: Se o participante foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente antes do registro. Tratamentos anteriores com radioterapia no cenário adjuvante e/ou metastático são permitidos desde que a terapia seja concluída pelo menos 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e todos os eventos adversos relacionados ao tratamento sejam < Grau 1 no momento do registro.

13. História de outra neoplasia ativa nos últimos 5 anos, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como carcinoma de tireoide de baixo grau, câncer de próstata que não requer tratamento (grau de Gleason ≤ 6), câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de pele superficial câncer de bexiga, melanoma in situ ou carcinoma in situ da próstata, colo do útero ou mama. Os participantes que estiveram livres de outras doenças malignas por ≥ 5 anos antes do registro são elegíveis para este estudo.
14. Teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBVsAg) ou anticorpos para o ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica.
15. Uma história de outra infecção significativa, incluindo HIV. O teste de HIV não é obrigatório, a menos que clinicamente indicado.
16. Os participantes devem ser excluídos se tiverem histórico de alergia aos componentes do medicamento do estudo ou histórico de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal.
17. Condições médicas ou psiquiátricas graves que possam limitar a capacidade do paciente de cumprir o protocolo
18. Paciente do sexo feminino está grávida ou amamentando.