Fase II sekventiel behandlingsforsøg med enkeltstof Nivolumab, derefter kombination Ipilimumab + Nivolumab ved metastatisk eller ikke-operabelt ikke-klarcellet nyrecellekarcinom (ANZUP1602) (UNISoN)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet inoperabel, lokalt fremskreden (defineret som sygdom, der ikke er modtagelig for helbredende kirurgi eller strålebehandling) eller metastatisk nccRCC (både behandlingsnaive eller dem, der er behandlet med en VEGFR TKI eller anden systemisk medicinsk terapi). Ikke-klar celle histologi, herunder:

   • Papillært nyrecellekarcinom (type 1)
   • Papillært nyrecellekarcinom (type 2)
   • Andet: inklusive kromofobe nyrecellecarcinom, ren sarcomatoid nyrecellecarcinom, Xp11 translokation (TFE3+ IHC) carcinom, andet renal carcinom NOS
2. Være ≥18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke
3. Mindst 1 mållæsion i henhold til RECIST v1.1.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1

5. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (bør udføres inden for 14 dage før registrering og med værdier inden for de nedenfor specificerede områder):

   • Hæmoglobin ≥ 90g/L
   • Blodplader ≥ 100x109/L
   • Neutrofiltal ≥ 1,5x109/L

6. Tilstrækkelig leverfunktion (bør udføres inden for 14 dage før registrering og med værdier inden for nedenstående intervaller):

   • Bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) undtagen for deltagere med kendt Gilberts syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL
   • ASAT eller ALAT ≤ 3,0 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN i nærvær af levermetastaser)

7. Tilstrækkelig nyrefunktion (bør udføres inden for 14 dage før registrering og med værdier inden for nedenstående intervaller):

   • Kreatinin ≤ 1,5x ULN ELLER
   • Kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (brug Cockcroft-Gault Formula)
8. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 24 timer før registrering af patienten. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
9. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge to præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen indtil 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Deltagere i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.
10. Mandlige deltagere bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode, startende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.
11. Kan levere en formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorblok, der er repræsentativ for deltagerens primære eller metastatiske sygdom (foretrukken), som skal sendes til Center for Biostatistik og Kliniske Forsøg (BaCT) inden for 10 arbejdsdage efter registreringen
12. Villig og i stand til at påbegynde behandling inden for 14 dage efter registreringen og overholde alle undersøgelseskrav, herunder tidspunktet og/eller arten af ​​den påkrævede behandling og vurderinger
13. Har givet underskrevet, skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Urothelial eller overgangscellekarcinom i nyrebækkenet eller urinlederen
2. Fremherskende klarcellet nyrecellekarcinom. En minoritet af klar celle histologi (<50%) er acceptabel, men der skal være >50% ikke-klar celle histologi dominerende.
3. Deltagelse i en undersøgelse af et forsøgsmiddel inden for 30 dage efter registrering.
4. Tidligere behandling med nivolumab, ipilimumab eller med et hvilket som helst andet anti-PD-1, anti-PD-L1, Anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T-celle co-stimulering eller immunforsvar checkpoint-veje (NB: Deltageren er berettiget til del 2 af undersøgelsen, hvis de tog nivolumab monoterapi i del 1 af undersøgelsen).
5. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
6. Enhver tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglig prednison eller tilsvarende dosis af alternativt kortikosteroid) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter registrering. Intranasale, inhalerede eller topiske steroider er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Deltagerne har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger.
7. Ubehandlede hjerne- eller leptomeningeale metastaser eller aktuel klinisk eller radiologisk progression af kendte hjernemetastaser eller behov for steroidbehandling for hjernemetastaser. Deltagere med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis de har været stabile og ikke steroider i ≥ 3 uger.
8. Tidligere allogen organtransplantation, inflammatorisk tarmsygdom, pneumonitis, tuberkulose eller primær immundefekt
9. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling inden for 14 dage før registrering.
10. Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage efter registrering.
11. Forventet levetid på mindre end 3 måneder.

12. Forudgående systemisk terapi, operation eller strålebehandling inden for 4 uger før registrering.

    Bemærk: Hvis deltageren har gennemgået en større operation, skal vedkommende være kommet sig tilstrækkeligt inden registrering. Tidligere behandlinger med strålebehandling i adjuverende og/eller metastaserende omgivelser er tilladt, forudsat at behandlingen og afsluttes mindst 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, og alle behandlingsrelaterede bivirkninger er < Grade 1 på registreringstidspunktet.

13. Anamnese med en anden aktiv malignitet inden for de foregående 5 år, bortset fra lokalt helbredelige kræftformer, som tilsyneladende er blevet helbredt, såsom lavgradigt skjoldbruskkirtelcarcinom, prostatacancer, der ikke kræver behandling (Gleason grad ≤ 6), basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft, melanom in situ eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst. Deltagere, der har været fri for andre maligne sygdomme i ≥ 5 år før registreringen, er kvalificerede til denne undersøgelse.
14. Positiv test for hepatitis B virus overfladeantigen (HBVsAg) eller antistoffer mod hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV antistof), hvilket indikerer akut eller kronisk infektion.
15. En historie med anden betydelig infektion, herunder HIV. HIV-test er ikke obligatorisk, medmindre det er klinisk indiceret.
16. Deltagere bør udelukkes, hvis de har en historie med allergi over for studier af lægemiddelkomponenter eller en historie med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for et monoklonalt antistof.
17. Alvorlige medicinske eller psykiatriske tilstande, der kan begrænse patientens evne til at overholde protokollen
18. Kvindelig patient er gravid eller ammer.