Испытание фазы II последовательного лечения одним препаратом ниволумаб, затем комбинацией ипилимумаб + ниволумаб при метастатическом или нерезектабельном несветлоклеточном почечно-клеточном раке (ANZUP1602) (UNISoN)

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный нерезектабельный, местно-распространенный (определяемый как заболевание, не поддающееся радикальному хирургическому вмешательству или лучевой терапии) или метастатический нзПКР (как ранее не получавший лечения, так и получавший лечение с помощью ИТК VEGFR или другой системной медикаментозной терапии). Несветлоклеточная гистология, включая:

   • Папиллярная почечно-клеточная карцинома (тип 1)
   • Папиллярная почечно-клеточная карцинома (тип 2)
   • Другие: включая хромофобный почечно-клеточный рак, чисто саркоматоидный почечно-клеточный рак, рак с транслокацией Xp11 (TFE3+ IHC), другой рак почки БДУ
2. Быть старше 18 лет на день подписания информированного согласия
3. Минимум 1 целевое поражение в соответствии с RECIST v1.1.
4. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) — 0–1.

5. Адекватная функция костного мозга (должна быть выполнена в течение 14 дней до регистрации и со значениями в пределах, указанных ниже):

   • Гемоглобин ≥ 90 г/л
   • Тромбоциты ≥ 100x109/л
   • Количество нейтрофилов ≥ 1,5x109/л

6. Адекватная функция печени (должна быть выполнена в течение 14 дней до регистрации и со значениями в пределах, указанных ниже):

   • Билирубин ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН), за исключением участников с установленным синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл.
   • АСТ или АЛТ ≤ 3,0 x ВГН (или ≤ 5,0 x ВГН при наличии метастазов в печени)

7. Адекватная функция почек (должна быть выполнена в течение 14 дней до регистрации и со значениями в пределах, указанных ниже):

   • Креатинин ≤ 1,5x ВГН ИЛИ
   • Клиренс креатинина (CrCl) ≥ 30 мл/мин (используйте формулу Кокрофта-Голта)
8. Женщины-участницы детородного возраста должны иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 24 часов до регистрации пациента. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
9. Женщины-участницы детородного возраста должны быть готовы использовать два метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение всего периода исследования до 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Участницами с детородным потенциалом являются те, кто не подвергался хирургической стерилизации или не был свободен от менструаций в течение > 1 года.
10. Участники мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и до 7 месяцев после последней дозы исследуемой терапии.
11. Возможность предоставить фиксированный формалином залитый в парафин (FFPE) опухолевой блок, представляющий первичное или метастатическое заболевание участника (предпочтительно), который должен быть направлен в Центр биостатистики и клинических испытаний (BaCT) в течение 10 рабочих дней после регистрации.
12. Желание и возможность начать лечение в течение 14 дней после регистрации и соблюдение всех требований исследования, включая сроки и/или характер необходимого лечения и оценок
13. Предоставил подписанное письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Уротелиальный или переходно-клеточный рак почечной лоханки или мочеточника
2. Преимущественно светлоклеточный почечно-клеточный рак. Меньшая часть светлоклеточной гистологии (<50%) является приемлемой, но должно преобладать >50% несветлоклеточной гистологии.
3. Участие в исследовании исследуемого агента в течение 30 дней с момента регистрации.
4. Предварительное лечение ниволумабом, ипилимумабом или любым другим антителом против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4 или любым другим антителом или лекарственным средством, специально направленным на костимуляцию Т-клеток или иммунную систему. контрольные точки (примечание: участник имеет право на участие во 2-й части исследования, если он принимал ниволумаб в монотерапии в 1-й части исследования).
5. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
6. Любое состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг преднизолона в день или эквивалентной дозы альтернативного кортикостероида), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после регистрации. Интраназальные, ингаляционные или местные стероиды разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания. Участникам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
7. Нелеченые метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы, текущее клиническое или рентгенологическое прогрессирование известных метастазов в головной мозг или потребность в стероидной терапии метастазов в головной мозг. Участники с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они были стабильны и не принимали стероиды в течение ≥ 3 недель.
8. Аллогенная трансплантация органов в анамнезе, воспалительное заболевание кишечника, пневмонит, туберкулез или первичный иммунодефицит
9. Активная инфекция, требующая системной терапии в течение 14 дней до постановки на учет.
10. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней после регистрации.
11. Ожидаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев.

12. Предшествующая системная терапия, оперативное вмешательство или лучевая терапия в течение 4 недель до регистрации.

    Примечание. Если участник перенес серьезную операцию, он должен полностью восстановиться перед регистрацией. Предшествующее лечение лучевой терапией в адъювантной и/или метастатической обстановке разрешено при условии, что терапия завершена не менее чем за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата, а все связанные с лечением нежелательные явления имеют <степень 1 на момент регистрации.

13. Наличие в анамнезе другого активного злокачественного новообразования в течение предшествующих 5 лет, за исключением местноизлечимых видов рака, которые, по-видимому, были излечены, таких как рак щитовидной железы низкой степени злокачественности, рак предстательной железы, не требующий лечения (степень Глисона ≤ 6), базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак. рак мочевого пузыря, меланома in situ или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы. Участники, у которых не было других злокачественных новообразований в течение ≥ 5 лет до регистрации, имеют право на участие в этом исследовании.
14. Положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBVsAg) или антитела к рибонуклеиновой кислоте вируса гепатита С (антитела ВГС), указывающие на острую или хроническую инфекцию.
15. Наличие в анамнезе других серьезных инфекций, включая ВИЧ. Тестирование на ВИЧ не является обязательным, если нет клинических показаний.
16. Участники должны быть исключены, если у них в анамнезе была аллергия на компоненты исследуемого препарата или в анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело.
17. Серьезные медицинские или психические заболевания, которые могут ограничить способность пациента соблюдать протокол
18. Пациентка беременна или кормит грудью.