Faza II badania sekwencyjnego leczenia pojedynczym środkiem niwolumabem, a następnie połączeniem ipilimumabu + niwolumabu w przerzutowym lub nieoperacyjnym niejasnokomórkowym raku nerkowokomórkowym (ANZUP1602) (UNISoN)

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie potwierdzony nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany (zdefiniowany jako choroba niekwalifikująca się do radykalnej operacji lub radioterapii) lub przerzutowy ncRCC (zarówno wcześniej nieleczony, jak i leczony VEGFR TKI lub inną ogólnoustrojową terapią medyczną). Histologia niejasnokomórkowa, w tym:

   • Rak brodawkowaty nerkowokomórkowy (typ 1)
   • Rak brodawkowaty nerkowokomórkowy (typ 2)
   • Inne: w tym chromofobowy rak nerkowokomórkowy, czysty rak nerkowokomórkowy sarkomatoidu, rak translokacji Xp11 (TFE3+ IHC), inny rak nerki BNO
2. Mieć ukończone ≥18 lat w dniu podpisania świadomej zgody
3. Co najmniej 1 zmiana docelowa zgodnie z RECIST v1.1.
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

5. Prawidłowa czynność szpiku kostnego (powinna być wykonana w ciągu 14 dni przed rejestracją i wartościami mieszczącymi się w zakresach podanych poniżej):

   • Hemoglobina ≥ 90 g/l
   • Płytki krwi ≥ 100x109/l
   • Liczba neutrofili ≥ 1,5x109/l

6. Prawidłowa czynność wątroby (powinna być wykonana w ciągu 14 dni przed rejestracją i z wartościami mieszczącymi się w zakresach podanych poniżej):

   • Bilirubina ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) z wyjątkiem uczestników ze znanym zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita może mieć < 3,0 mg/dl
   • AspAT lub AlAT ≤ 3,0 x GGN (lub ≤ 5,0 x GGN w obecności przerzutów do wątroby)

7. Prawidłowa czynność nerek (powinna być wykonana w ciągu 14 dni przed rejestracją i z wartościami mieszczącymi się w zakresach podanych poniżej):

   • Kreatynina ≤ 1,5x GGN LUB
   • Klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min (należy zastosować wzór Cockcrofta-Gaulta)
8. Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemną ciążę w moczu lub surowicy w ciągu 24 godzin przed rejestracją pacjentki. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
9. Uczestniczki w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania dwóch metod antykoncepcji lub być bezpłodne chirurgicznie lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez czas trwania badania do 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kobiety w wieku rozrodczym to kobiety, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie miały miesiączki przez > 1 rok.
10. Uczestnicy płci męskiej powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 7 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii.
11. Możliwość dostarczenia utrwalonego w formalinie bloku guza zatopionego w parafinie (FFPE), reprezentatywnego dla pierwotnej lub przerzutowej choroby uczestnika (preferowane), który należy przesłać do Centrum Biostatystyki i Badań Klinicznych (BaCT) w ciągu 10 dni roboczych po rejestracji
12. Chęć i zdolność do rozpoczęcia leczenia w ciągu 14 dni od rejestracji oraz do spełnienia wszystkich wymagań dotyczących badania, w tym terminu i/lub charakteru wymaganego leczenia i ocen
13. Dostarczył podpisaną, pisemną świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

1. Rak urotelialny lub przejściowokomórkowy miedniczki nerkowej lub moczowodu
2. Dominujący rak jasnokomórkowy nerki. Mniejszość histologii jasnokomórkowej (<50%) jest dopuszczalna, ale musi dominować >50% histologia niejasnokomórkowa.
3. Udział w badaniu agenta badawczego w ciągu 30 dni od rejestracji.
4. Wcześniejsze leczenie niwolumabem, ipilimumabem lub jakimkolwiek innym przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub układ odpornościowy ścieżki punktów kontrolnych (uwaga: Uczestnik kwalifikuje się do Części 2 badania, jeśli w Części 1 badania przyjmował monoterapię niwolumabem).
5. Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
6. Każdy stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (>10 mg prednizonu na dobę lub równoważna dawka alternatywnego kortykosteroidu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od rejestracji. Donosowe, wziewne lub miejscowe steroidy są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Uczestnicy mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii hormonalnej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie nawrócą się przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego.
7. Nieleczone przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych lub aktualna kliniczna lub radiologiczna progresja znanych przerzutów do mózgu lub konieczność leczenia steroidami w przypadku przerzutów do mózgu. Uczestnicy z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli byli stabilni i nie przyjmowali sterydów przez ≥ 3 tygodnie.
8. Przebyty alogeniczny przeszczep narządu, nieswoiste zapalenie jelit, zapalenie płuc, gruźlica lub pierwotny niedobór odporności
9. Aktywna infekcja wymagająca leczenia systemowego w ciągu 14 dni przed rejestracją.
10. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni od rejestracji.
11. Oczekiwana długość życia poniżej 3 miesięcy.

12. Wcześniejsza terapia systemowa, operacja lub radioterapia w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.

    Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musi odpowiednio wyzdrowieć przed rejestracją. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie radioterapią w leczeniu uzupełniającym i/lub przerzutowym, pod warunkiem że terapia została zakończona co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, a wszystkie zdarzenia niepożądane związane z leczeniem są < stopnia 1 w momencie rejestracji.

13. Historia innego czynnego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem raków miejscowo uleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak tarczycy o niskim stopniu złośliwości, rak gruczołu krokowego niewymagający leczenia (stopień ≤ 6 w skali Gleasona), rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, czerniak in situ lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi. Do badania kwalifikują się uczestnicy, którzy byli wolni od innych nowotworów złośliwych przez ≥ 5 lat przed rejestracją.
14. Dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBVsAg) lub przeciwciał przeciwko kwasowi rybonukleinowemu wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciało HCV) wskazuje na ostrą lub przewlekłą infekcję.
15. Historia innych poważnych infekcji, w tym HIV. Test na obecność wirusa HIV nie jest obowiązkowy, chyba że istnieją wskazania kliniczne.
16. Uczestnicy powinni zostać wykluczeni, jeśli w przeszłości mieli alergię na badane składniki leku lub w wywiadzie ciężką reakcję nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
17. Poważne schorzenia medyczne lub psychiatryczne, które mogą ograniczać zdolność pacjenta do przestrzegania protokołu
18. Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.