Essai de traitement séquentiel de phase II du nivolumab en monothérapie, puis de l'association ipilimumab + nivolumab dans le carcinome rénal non à cellules claires métastatique ou non résécable (ANZUP1602) (UNISoN)

Critère d'intégration:

1. Confirmé histologiquement non résécable, localement avancé (défini comme une maladie ne pouvant pas faire l'objet d'une chirurgie curative ou d'une radiothérapie) ou nccRCC métastatique (à la fois naïfs de traitement ou traités avec un VEGFR TKI ou un autre traitement médical systémique). Histologie des cellules non claires comprenant :

   • Carcinome rénal papillaire (type 1)
   • Carcinome rénal papillaire (type 2)
   • Autres : y compris carcinome rénal chromophobe, carcinome rénal sarcomatoïde pur, carcinome à translocation Xp11 (TFE3+ IHC), autre carcinome rénal SAI
2. Avoir ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé
3. Au moins 1 lésion cible selon RECIST v1.1.
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1

5. Fonction adéquate de la moelle osseuse (doit être effectuée dans les 14 jours précédant l'enregistrement et avec des valeurs comprises dans les plages spécifiées ci-dessous) :

   • Hémoglobine ≥ 90g/L
   • Plaquettes ≥ 100x109/L
   • Numération des neutrophiles ≥ 1,5x109/L

6. Fonction hépatique adéquate (doit être effectuée dans les 14 jours précédant l'enregistrement et avec des valeurs comprises dans les plages spécifiées ci-dessous) :

   • Bilirubine ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) sauf pour les participants atteints du syndrome de Gilbert connu qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL
   • AST ou ALT ≤ 3,0 x LSN (ou ≤ 5,0x LSN en présence de métastases hépatiques)

7. Fonction rénale adéquate (doit être effectuée dans les 14 jours précédant l'enregistrement et avec des valeurs comprises dans les plages spécifiées ci-dessous) :

   • Créatinine ≤ 1,5x LSN OU
   • Clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 30 ml/min (utiliser la formule Cockcroft-Gault)
8. Les participantes en âge de procréer doivent avoir une grossesse urinaire ou sérique négative dans les 24 heures précédant l'inscription de la patiente. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
9. Les participantes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser deux méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 5 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les participantes en âge de procréer sont celles qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.
10. Les participants masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
11. Capable de fournir un bloc tumoral fixé au formol inclus en paraffine (FFPE), représentatif de la maladie primaire ou métastatique du participant (préféré), qui doit être transmis au Centre de biostatistiques et d'essais cliniques (BaCT) dans les 10 jours ouvrables suivant l'inscription
12. Volonté et capable de commencer le traitement dans les 14 jours suivant l'inscription et de se conformer à toutes les exigences de l'étude, y compris le calendrier et / ou la nature du traitement et des évaluations requis
13. A fourni un consentement éclairé écrit et signé.

Critère d'exclusion:

1. Carcinome urothélial ou à cellules transitionnelles du bassinet du rein ou de l'uretère
2. Carcinome rénal à cellules claires prédominant. Une minorité d'histologie à cellules claires (< 50 %) est acceptable, mais il doit y avoir > 50 % d'histologie à cellules non claires prédominantes.
3. Participation à une étude d'un agent expérimental dans les 30 jours suivant l'inscription.
4. Traitement antérieur par nivolumab, ipilimumab, ou par tout autre anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, Anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou le système immunitaire voies de contrôle (le participant NB est éligible pour la partie 2 de l'étude s'il a suivi une monothérapie par nivolumab dans la partie 1 de l'étude).
5. Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
6. Toute condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg de prednisone par jour ou une dose équivalente de corticostéroïde alternatif) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'inscription. Les stéroïdes intranasaux, inhalés ou topiques sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Les participants sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe.
7. Métastases cérébrales ou leptoméningées non traitées ou progression clinique ou radiologique actuelle de métastases cérébrales connues ou nécessité d'une corticothérapie pour les métastases cérébrales. Les participants présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles s'ils sont stables et sans stéroïdes depuis ≥ 3 semaines.
8. Antécédents de greffe d'organe allogénique, de maladie intestinale inflammatoire, de pneumonie, de tuberculose ou d'immunodéficience primaire
9. Infection active nécessitant un traitement systémique dans les 14 jours précédant l'enregistrement.
10. Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours suivant l'enregistrement.
11. Espérance de vie inférieure à 3 mois.

12. Traitement systémique antérieur, chirurgie ou radiothérapie dans les 4 semaines précédant l'inscription.

    Remarque : Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate avant l'inscription. Les traitements antérieurs par radiothérapie dans le cadre adjuvant et/ou métastatique sont autorisés à condition que la thérapie soit terminée au moins 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude et que tous les événements indésirables liés au traitement soient < Grade 1 au moment de l'enregistrement.

13. Antécédents d'une autre tumeur maligne active au cours des 5 dernières années, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que le carcinome thyroïdien de bas grade, le cancer de la prostate ne nécessitant pas de traitement (grade de Gleason ≤ 6), le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, superficiel cancer de la vessie, mélanome in situ ou carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein. Les participants qui ont été exempts d'autres tumeurs malignes pendant ≥ 5 ans avant l'inscription sont éligibles pour cette étude.
14. Test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBVsAg) ou des anticorps contre l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique.
15. Antécédents d'autres infections importantes, y compris le VIH. Le dépistage du VIH n'est pas obligatoire sauf indication clinique.
16. Les participants doivent être exclus s'ils ont des antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude ou des antécédents de réaction d'hypersensibilité grave à tout anticorps monoclonal.
17. Conditions médicales ou psychiatriques graves qui pourraient limiter la capacité du patient à se conformer au protocole
18. La patiente est enceinte ou allaitante.