Torkad lövartemisia (DLA) jämfört med artemisininkombinationsterapi (ACT) vs malaria

En klinisk prövning i DR Kongo för att bekräfta att oral konsumtion av torkade bladtabletter av växten Artemisia annua kan bota malaria och förhindra dess överföring.

PI: Pamela Weathers, Ph.D. & Prof. i biologi och bioteknik, ledande institution: Worcester Polytechnic Institute, 100 Institute Rd, Worcester, MA 01609

Bakgrund:

Växten Artemisia annua producerar artemisinin, som för närvarande extraheras och renas från växten och används för att producera den nuvarande standarden för antimalariavård, artemisininkombinationsterapi (ACT). Medan vissa mänskliga försök har gjorts med hjälp av torkade blad Artemisia (DLA) för att behandla malaria, har ingen varit tillräckligt omfattande för att ge bevis som övertygar till de viktigaste tillsynsorganen, t.ex. WHO. Det finns bevis från djur och människor som tyder på att DLA inte bara är mycket effektivt vid låga doser, utan också behandlar ACT-resistent malaria och kan hämma utvecklingen av gametocyterna, vilket är blodparasitstadiet som möjliggör återöverföring till nästa myggvärd. ACTs har inte visat full effekt vid dämpning av överföring. Dessutom är ACT-läkemedelsresistens nu bekräftad i Sydostasien och kan komma att växa fram i Afrika. Därför är denna studie unik, läglig och nödvändig eftersom:

• DLA har ännu inte studerats i en större mänsklig studie.
• DLA har inte jämförts i en mänsklig studie med den nuvarande ACT-behandlingen mot malaria.
• DLA visar lovande att hämma gametocytöverföringsstadiet av malaria och skulle därmed bryta malariacykeln.
• Utredarna har en komplett leveranskedja på plats för att odla, producera och förpacka DLA-tabletter i en GMP-anläggning och har distributionskanaler redo att leverera läkemedlet till apotek i östra Afrika.
• Utredarnas terapeutiska tillvägagångssätt är billigare än ACT och är under kontroll av afrikaner; terapi av och för afrikaner.

Specifika mål:

Utredarnas övergripande mål är att validera effektivitet och potentiell överlägsenhet av DLA vs. ACT för att bota malaria och att påvisa eliminering av överföringsstadiet av sjukdomen (gametocyter). Rättegången har tre specifika syften:

1. Jämför övergripande kliniska resultat effektiviteten av två olika doser av DLA jämfört med standard ACT-behandling.
2. Jämför parasitnivån via Rapid Diagnostic Test (RDT) vid D0 och sedan via mikroskopi vid D0-D5, D14, D28 på alla patienter från varje arm av försöket (DLA1x, DLA2x vs. ACT).
3. Jämför nivån av gametocyter via qPCR av torkade blodfläckar vid D0, D14, D28 på en slumpmässigt utvald undergrupp av patienter från varje studiearm (DLA1x, DLA2x vs. ACT).

Torkade löv av A. annua kommer att tillhandahållas av Botanical Extracts EPZ (BEEPZ), som är en bearbetningsanläggning baserad i Export Processing Zone (EPZ) i Athi River, Kenya. BEEPZ extraherar och renar råmaterial från en jordbruksförsörjningskedja av A. annua som odlas i Kenya, Uganda och Tanzania. De pulveriserade torkade löven kommer sedan att exporteras till Rene Industries LTD, i Kampala, Uganda. Rene är en GMP-läkemedelsanläggning som utredarna har inspekterat och som kommer att tillverka och blisterpack A. annua tabletter för export till DR Kongo där patienter vid Rwanguba referenssjukhus (Norra Kivu-området) kommer att behandlas.

Patienter i Coartem-armen kommer att få kontrollläkemedlet ACT med den föreskrivna doseringsregimen enligt RD Congo National Protocol och av tillverkaren (TABELL 1). En enstaka Coartem-tablett innehåller 20 mg artemeter och 120 mg lumefantrin. Alla ACTs kommer att köpas från en EU-källa för att undvika eventuella förfalskade ACT-läkemedel, vilket kan vara problematiskt i hela Afrika. Coartem administreras oralt två gånger dagligen, morgon och kväll, i 3 dagar enligt WHO och tillverkarens riktlinjer.

Patienter i de två DLA-armarna kommer att få läkemedlet med hjälp av följande doseringsschema (TABELL 2) baserat på tidigare framgångsrik behandling av både vuxna och pediatriska patienter med 1x-dosen. En tablett innehåller 500 mg A. annua DLA. Artemisinin som levereras via DLA är > 40 gånger mer biotillgängligt än artemisinin som levereras som rent läkemedel, d.v.s. Coartem. Två doser DLA/dag ges oralt, morgon och kväll, till varje patient under 5 dagar.

TABELL 1. Coartem dosering. Coartem tabletter/dos efter kroppsvikt; tabletter/dag morgon och kväll i totalt 6 doser under 3 dagar

Kroppsvikt (kg) och tabletter: 5 till <15 kg, 1 tab; 15 till <25 kg, 2 flikar; 25 till <35 kg, 3 flikar; 35 kg och över, 4 flikar.

TABELL 2. DLA-dosering. DLA-tabletter/dos efter kroppsvikt; tabletter/dag, morgon och kväll, totalt 10 doser under 5 dagar.

Kroppsvikt (kg) och tabletter/dos:

För DLA1x: 5 till < 15 kg, 1/4 flik; 15-30 kg, 1/2 flik; 1/2>30 kg, 1 flik. För DLA2x: 5 till < 15 kg, 1/2 flik; 15-30 kg, 1 flik; >30 kg, 2 flikar.

Varaktighet:

De 600 mänskliga försökspersonerna kommer att rekryteras under 2-3 månader i DRC där deltagarna kommer att behandlas. Torkade blodprover som samlas in under studiens varaktighet kommer att skickas till WPI där Weathers lab kommer att extrahera parasit-RNA och analysera via qPCR för gametocyter. Hela försöket och PCR-analyserna förväntas inte ta mer än 18 månader.

Plesion International en Pennsylvania NGO har långvariga kontakter med Prof. Weathers vid WPI, DRC-sjukhuset, DRC-läkare, den ugandiska GMP-tillverkningsanläggningen och nu även med BEEPZ. Plesion kommer att hantera alla aspekter av den afrikanska interaktionen och underleverantörer till WPI som kommer att hantera det övergripande projektet under Prof. Weathers ledning.