En kombination av rituximab och varlilumab immunterapi hos patienter med B-cellslymfom (RiVa)

Inklusionskriterier:

1. Återfall eller refraktärt CD20+ B-cellslymfom exklusive kronisk lymfatisk leukemi/litet lymfocytiskt lymfom (KLL/SLL).

   • Höggradig undergrupp: Diffust stort B-cellslymfom, FL grad 3b, transformerat FL
   • Låggradig subgrupp: Alla låggradiga CD20+ B-cellslymfomsubtyper exklusive CLL/SLL (t.ex. FL grad 1,2 eller 3a, MCL, LPL)
2. Sjukdomen måste vara återkommande eller behandlingsrefraktär och ha fått minst en behandlingslinje. Rituximab-refraktära deltagare är berättigade att delta i studien så länge som tumören uttrycker CD20.
3. Minst en mätbar lesion med datortomografi (definierad som >1,5 cm i en axel) som också är lättillgänglig för biopsi.
4. Histologisk bekräftelse av återfall inom 12 månader efter behandling.
5. 16 år eller äldre.

6. Hematologiska och biokemiska index med intervallen som visas nedan:

   • Laboratorietestvärde krävs

     • Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L (stöd för röda blodkroppar är tillåtet)
     • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L (eller ≥0,5 x 109/L om benmärgspåverkan) G-CSF-stöd är inte tillåtet vid screening.
     • Trombocytantal ≥75 x 109/L (eller ≥30 x 109/L om benmärgspåverkan)
     • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x övre normalgränsen (ULN) om inte höjt på grund av Gilberts syndrom, i vilket fall upp till 3 x ULN är tillåtet
     • Alaninaminotransferas (ALT) och/eller aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 x ULN om de inte är förhöjda på grund av leverpåverkan
     • Beräknat kreatininclearance (Cockcroft-Gault-formel) ≥30 ml/min (okorrigerat värde)
7. Förmåga att förstå syftet och riskerna med studien och ge skriftligt informerat samtycke.
8. Vill och kan delta i alla nödvändiga utvärderingar och procedurer i detta studieprotokoll.

9. Deltagarna måste vara villiga att delta i lämpliga graviditetsförebyggande åtgärder:

   • Kvinnor i fertil ålder som har ett negativt serum- eller uringraviditetstest under screening (inom 14 dagar innan försöksbehandlingen påbörjas) och samtycker till att använda en mycket effektiv form av preventivmedel i kombination med en effektiv form av preventivmedel (se nedan) som är effektiv från den första administreringen av alla studieläkemedel, under hela försöket och under 12 månader efter sista dosen anses alla studieläkemedel vara kvalificerade.
   • Manliga deltagare med partners i fertil ålder som samtycker till att vidta åtgärder för att inte skaffa barn genom att använda en form av mycket effektiv preventivmedel från den första administreringen av alla studieläkemedel, under hela studien och i 12 månader efter den sista dosen av alla studieläkemedel. anses vara berättigad. Manliga försökspersoner måste också avstå från att donera spermier under denna period.

   Preventivmedel

   Preventivmedel som anses mycket effektivt inkluderar orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmedel som endast innehåller progesteron (med hämning av ägglossning); oral, intravaginal eller transdermal kombinerad (innehållande östrogen och progesteron) hormonell preventivmetod (med hämning av ägglossning); en intrauterin anordning (IUD); ett intrauterint hormonfrisättande system (IUS); bilateral tubal ocklusion; vasektomerad partner eller abstinens.

   Preventivmedelsmetoder som anses vara effektiva inkluderar orala hormonella preventivmedel som endast innehåller progesteron, där hämning av ägglossning inte är det primära verkningssättet; kondom; mössa, membran eller svamp med spermiedödande gel.

   • Män med gravida eller ammande partner måste rådas att använda preventivmedel med barriärmetod (till exempel: kondom plus spermiedödande gel) för att förhindra exponering för fostret eller nyfödd.
10. Förväntad livslängd ≥ 12 veckor.
11. ECOG-prestandastatus 0-2.

Exklusions kriterier:

1. Känd inblandning i centrala nervsystemet av lymfom, som inte är i remission, är uteslutna från studien.

2. Historik med annan malignitet under de senaste 2 åren förutom:

   • Icke-invasiva maligniteter såsom adekvat behandlat duktalt karcinom in situ i bröstet, icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna, cervixcarcinom in situ och urotelpapillärt icke-invasivt karcinom eller karcinom in situ, och
   • Prostata intraepitelial neoplasi utan tecken på prostatacancer.
3. Får behandling (eller inom en månad efter) med kemoterapi, immunterapi eller immunsuppressiva medel. Detta inkluderar alla systemiska steroider i doser som överstiger 10 mg prednisolon (eller annan steroidekvivalent) inom 2 veckor före första dosen av varlilumab.
4. Betydande samtidig, okontrollerat medicinskt tillstånd som enligt utredarens uppfattning kontraindikerar deltagande i denna studie.
5. Aktiv och dokumenterad autoimmun sjukdom (inklusive, men inte begränsat till, inflammatorisk tarmsjukdom, celiaki, hemolytisk anemi eller immun trombocytopen purpura) före första dosen av varlilumab.
6. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
7. Kvinnor som är gravida eller ammar.

8. Serologisk positivitet för hepatit B, C eller känd HIV-infektion. Enligt standardvård bör resultaten av hepatitserologi vara kända innan immunokemoterapi påbörjas.

   • Positiva testresultat för kronisk HBV-infektion (definierad som positiv HBsAg-serologi och positiv HBcAb) kommer inte att vara berättigade. Deltagare med ockult eller tidigare HBV-infektion (definierad som negativ HBsAg och positiv HBcAb) kommer inte att vara berättigade. Deltagare som har skyddstitrar av hepatit B ytantikropp (HBsAb) efter vaccination kommer att vara berättigade.
   • Positiva testresultat för hepatit C (HCV-antikroppsserologitestning) kommer inte att vara berättigade.
9. Tidigare mottagare av en allogen benmärgstransplantation när som helst.
10. Autolog benmärgstransplantation inom 100 dagar efter första doseringen.
11. Systemisk strålbehandling inom 4 veckor eller tidigare fokal strålbehandling inom 2 veckor före första doseringen.
12. Försökspersoner som är kända eller misstänkta för att inte kunna följa protokollet.
13. Pågående toxiska manifestationer av tidigare behandlingar. Undantag från detta är alopeci eller vissa grad 1-toxiciteter, som enligt utredaren inte bör utesluta patienten.
14. Okontrollerad kongestiv hjärtsvikt, hjärtischemi eller hjärtarytmi. Kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive instabil angina, akut hjärtinfarkt inom sex månader före registrering, kongestiv hjärtsvikt (NYHA III-IV).
15. Patienter med känd överkänslighet mot rituximab (≥Grad 3) eller murina proteiner, eller något annat hjälpämne som används i formuleringen av rituximab.