Skojarzenie immunoterapii rytuksymabem i warlilumabem u pacjentów z chłoniakiem z komórek B (RiVa)

Kryteria przyjęcia:

1. Nawracający lub oporny chłoniak z komórek B CD20+, z wyłączeniem przewlekłej białaczki limfatycznej/chłoniaka z małych limfocytów (PBL/SLL).

   • Podgrupa wysokiego stopnia: rozlany chłoniak z dużych komórek B, stopień FL 3b, FL po transformacji
   • Podgrupa o niskim stopniu złośliwości: Wszystkie podtypy chłoniaka B-komórkowego CD20+ o niskim stopniu złośliwości z wyłączeniem CLL/SLL (np. FL klasa 1,2 lub 3a, MCL, LPL)
2. Choroba musi być nawracająca lub oporna na leczenie i musi być objęta co najmniej jedną linią leczenia. Uczestnicy oporni na rytuksymab kwalifikują się do udziału w badaniu, o ile guz wykazuje ekspresję CD20.
3. Co najmniej jedna zmiana możliwa do zmierzenia za pomocą tomografii komputerowej (zdefiniowana jako >1,5 cm w jednej osi), która jest również łatwo dostępna do biopsji.
4. Histologiczne potwierdzenie nawrotu w ciągu 12 miesięcy leczenia.
5. 16 lat lub więcej.

6. Wskaźniki hematologiczne i biochemiczne z zakresami przedstawionymi poniżej:

   • Wymagana wartość testu laboratoryjnego

     • Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L (dopuszczalna podpora krwinek czerwonych)
     • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,0 ​​x 109/l (lub ≥0,5 x 109/l w przypadku zajęcia szpiku kostnego) W badaniach przesiewowych niedopuszczalne jest stosowanie G-CSF.
     • Liczba płytek krwi ≥75 x 109/l (lub ≥30 x 109/l w przypadku zajęcia szpiku kostnego)
     • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN), chyba że jest podwyższone z powodu zespołu Gilberta, w którym to przypadku dopuszczalne jest do 3 x GGN
     • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i (lub) aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 x GGN, chyba że jest zwiększona z powodu zajęcia wątroby
     • Obliczony klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) ≥30 ml/min (wartość nieskorygowana)
7. Zdolność zrozumienia celu i ryzyka badania oraz wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
8. Chęć i możliwość uczestniczenia we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach w tym protokole badania.

9. Uczestnicy muszą być gotowi do udziału w odpowiednich środkach zapobiegania ciąży:

   • Kobiety w wieku rozrodczym, które podczas badania przesiewowego (w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego) uzyskają ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu i zgodzą się na stosowanie jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji w połączeniu ze skuteczną metodą antykoncepcji (patrz poniżej) skuteczną od pierwsze podanie wszystkich badanych leków przez cały okres badania i przez 12 miesięcy po ostatniej dawce wszystkie badane leki są uznawane za kwalifikujące się.
   • Uczestnicy płci męskiej mający partnerów w wieku rozrodczym, którzy zgodzą się na podjęcie środków zapobiegających spłodzeniu potomstwa poprzez stosowanie jednej formy wysoce skutecznej antykoncepcji od pierwszego podania wszystkich badanych leków, przez cały okres badania i przez 12 miesięcy po ostatniej dawce wszystkich badanych leków, są uznane za kwalifikujące się. W tym okresie mężczyźni również muszą powstrzymać się od oddawania nasienia.

   Zapobieganie ciąży

   Antykoncepcja uważana za wysoce skuteczną obejmuje doustną, wstrzykiwaną lub wszczepioną hormonalną antykoncepcję zawierającą wyłącznie progesteron (z hamowaniem owulacji); doustna, dopochwowa lub przezskórna złożona (zawierająca estrogeny i progesteron) hormonalna antykoncepcja (z hamowaniem owulacji); urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD); wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS); obustronna niedrożność jajowodów; partner po wazektomii lub abstynencja.

   Metody antykoncepcji uważane za skuteczne obejmują doustną antykoncepcję hormonalną zawierającą wyłącznie progesteron, w której hamowanie owulacji nie jest głównym mechanizmem działania; prezerwatywa; kapturek, diafragma lub gąbka z żelem plemnikobójczym.

   • Mężczyznom, których partnerki są w ciąży lub karmią piersią, należy zalecić stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji (np. prezerwatywy i żelu plemnikobójczego), aby zapobiec narażeniu płodu lub noworodka.
10. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni.
11. Stan wydajności ECOG 0-2.

Kryteria wyłączenia:

1. Z badania wykluczono rozpoznane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego przez chłoniaka, które nie jest w stanie remisji.

2. Historia innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem:

   • Nieinwazyjne nowotwory złośliwe, takie jak odpowiednio leczony rak przewodowy in situ piersi, nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna, rak szyjki macicy in situ i nieinwazyjny rak brodawkowaty urotelialny lub rak in situ oraz
   • Śródnabłonkowa neoplazja prostaty bez cech raka prostaty.
3. Otrzymywanie leczenia (lub w ciągu miesiąca) chemioterapią, immunoterapią lub lekami immunosupresyjnymi. Obejmuje to wszelkie ogólnoustrojowe steroidy w dawce przekraczającej 10 mg prednizolonu (lub innego odpowiednika steroidu) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki varlilumabu.
4. Istotny współistniejący, niekontrolowany stan chorobowy, który w opinii Badacza stanowi przeciwwskazanie do udziału w tym badaniu.
5. Czynna i udokumentowana choroba autoimmunologiczna (w tym między innymi nieswoiste zapalenie jelit, celiakia, niedokrwistość hemolityczna lub immunologiczna plamica małopłytkowa) przed podaniem pierwszej dawki varlilumabu.
6. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
7. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

8. Pozytywny wynik serologiczny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B, C lub znanego zakażenia wirusem HIV. Zgodnie ze standardem postępowania przed rozpoczęciem immunochemioterapii należy znać wyniki badań serologicznych zapalenia wątroby.

   • Pozytywne wyniki testów na przewlekłą infekcję HBV (zdefiniowane jako dodatnie wyniki badań serologicznych HBsAg i dodatnie wyniki HBcAb) nie będą brane pod uwagę. Uczestnicy z utajoną lub wcześniejszą infekcją HBV (zdefiniowaną jako ujemny HBsAg i dodatni HBcAb) nie będą kwalifikować się. Kwalifikują się uczestnicy, którzy po szczepieniu mają ochronne miana przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBsAb).
   • Pozytywne wyniki testów na zapalenie wątroby typu C (testy serologiczne na obecność przeciwciał HCV) nie będą brane pod uwagę.
9. Poprzedni biorca allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego w dowolnym momencie.
10. Autologiczny przeszczep szpiku kostnego w ciągu 100 dni od pierwszej dawki.
11. Radioterapia ogólnoustrojowa w ciągu 4 tygodni lub wcześniejsza radioterapia miejscowa w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
12. Osoby, o których wiadomo lub podejrzewa się, że nie są w stanie zastosować się do protokołu.
13. Trwające toksyczne objawy poprzednich zabiegów. Wyjątkiem są łysienie lub pewne toksyczności stopnia 1, które w opinii badacza nie powinny wykluczać pacjenta.
14. Niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca, niedokrwienie serca lub zaburzenia rytmu serca. Klinicznie istotna choroba serca, w tym niestabilna dusznica bolesna, ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu sześciu miesięcy przed rejestracją, zastoinowa niewydolność serca (NYHA III-IV).
15. Osoby ze znaną nadwrażliwością na rytuksymab (stopień ≥ 3) lub białka mysie, lub jakąkolwiek inną substancję pomocniczą stosowaną w preparacie rytuksymabu.