En kombination af rituximab og varlilumab immunterapi hos patienter med B-celle lymfom (RiVa)

Inklusionskriterier:

1. Recidiverende eller refraktær CD20+ B-celle lymfom eksklusive kronisk lymfatisk leukæmi/lille lymfatisk lymfom (CLL/SLL).

   • Højgradig undergruppe: Diffust storcellet B-celle lymfom, FL grad 3b, transformeret FL
   • Lavgradig undergruppe: Alle lavgradige CD20+ B-cellelymfom subtyper undtagen CLL/SLL (f.eks. FL klasse 1,2 eller 3a, MCL, LPL)
2. Sygdommen skal være tilbagevendende eller behandlingsrefraktær og have mindst én behandlingslinje. Rituximab-refraktære deltagere er berettiget til at deltage i undersøgelsen, så længe tumoren udtrykker CD20.
3. Mindst én målbar læsion ved CT-scanning (defineret som >1,5 cm i én akse), der også er let tilgængelig for biopsi.
4. Histologisk bekræftelse af tilbagefald inden for 12 måneder efter behandling.
5. 16 år eller ældre.

6. Hæmatologiske og biokemiske indekser med intervallerne vist nedenfor:

   • Laboratorietestværdi påkrævet

     • Hæmoglobin (Hb) ≥ 90 g/L (understøttelse af røde blodlegemer er tilladt)
     • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L (eller ≥0,5 x 109/L hvis knoglemarvspåvirkning) G-CSF-støtte er ikke tilladt ved screening.
     • Blodpladeantal ≥75 x 109/L (eller ≥30 x 109/L, hvis knoglemarvspåvirkning)
     • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN), medmindre forhøjet på grund af Gilberts syndrom, i hvilket tilfælde op til 3 x ULN er tilladt
     • Alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN, medmindre de er forhøjet på grund af leverpåvirkning
     • Beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) ≥30 ml/min (ukorrigeret værdi)
7. Evne til at forstå formålet med og risiciene ved undersøgelsen og give skriftligt informeret samtykke.
8. Villig og i stand til at deltage i alle nødvendige evalueringer og procedurer i denne undersøgelsesprotokol.

9. Deltagerne skal være villige til at deltage i passende graviditetsforebyggende foranstaltninger:

   • Kvinder i den fødedygtige alder, som har en negativ serum- eller uringraviditetstest under screening (inden for 14 dage før start af forsøgsbehandling) og accepterer at bruge én yderst effektiv præventionsform kombineret med en effektiv præventionsform (se nedenfor) effektiv fra den første administration af alle undersøgelseslægemidler under hele forsøget og i 12 måneder efter sidste dosis betragtes alle undersøgelseslægemidler som kvalificerede.
   • Mandlige deltagere med partnere i den fødedygtige alder, som indvilliger i at træffe foranstaltninger for ikke at blive far til børn ved at bruge én form for højeffektiv prævention fra den første administration af alle undersøgelseslægemidler, under hele forsøget og i 12 måneder efter sidste dosis af alle undersøgelseslægemidler. anses for berettiget. Mandlige forsøgspersoner skal også undlade at donere sæd i denne periode.

   Svangerskabsforebyggelse

   Prævention, der anses for at være yderst effektiv, omfatter oral, injiceret eller implanteret hormonel prævention med kun progesteron (med hæmning af ægløsning); oral, intravaginal eller transdermal kombineret (østrogen- og progesteronholdig) hormonel prævention (med hæmning af ægløsning); en intrauterin enhed (IUD); et intrauterint hormonfrigørende system (IUS); bilateral tubal okklusion; vasektomiseret partner eller abstinens.

   Svangerskabsforebyggende metoder, der anses for at være effektive, omfatter oral hormonprævention, der kun indeholder progesteron, hvor hæmning af ægløsning ikke er den primære virkemåde; kondom; hætte, mellemgulv eller svamp med sæddræbende gel.

   • Mænd med gravide eller ammende partnere skal rådes til at bruge barrieremetodeprævention (for eksempel: kondom plus sæddræbende gel) for at forhindre eksponering for fosteret eller det nyfødte barn.
10. Forventet levetid ≥ 12 uger.
11. ECOG ydeevne status 0-2.

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt involvering af centralnervesystemet af lymfom, som ikke er i remission, er udelukket fra undersøgelsen.

2. Anamnese med anden malignitet inden for de sidste 2 år med undtagelse af:

   • Ikke-invasive maligniteter såsom tilstrækkeligt behandlet duktalt carcinom in situ i brystet, non-melanom hudkræft eller lentigo maligna, cervikal carcinom in situ og urotelialt papillært noninvasivt carcinom eller carcinom in situ, og
   • Prostata intraepitelial neoplasi uden tegn på prostatacancer.
3. Modtager behandling (eller inden for en måned efter) med kemoterapi, immunterapi eller immunsuppressive midler. Dette inkluderer alle systemiske steroider i en dosis, der overstiger 10 mg prednisolon (eller anden steroidækvivalent) inden for 2 uger før første dosis af varlilumab.
4. Betydelig samtidig, ukontrolleret medicinsk tilstand, som efter investigatorens mening kontraindikerer deltagelse i denne undersøgelse.
5. Aktiv og dokumenteret autoimmun sygdom (herunder, men ikke begrænset til, inflammatorisk tarmsygdom, cøliaki, hæmolytisk anæmi eller immun trombocytopenisk purpura) før første dosis varlilumab.
6. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
7. Kvinder, der er gravide eller ammende.

8. Serologisk positivitet for hepatitis B, C eller kendt HIV-infektion. I henhold til standardbehandling skal resultaterne af hepatitis-serologi være kendt før påbegyndelse af immunkemoterapi.

   • Positive testresultater for kronisk HBV-infektion (defineret som positiv HBsAg-serologi og positiv HBcAb) vil ikke være kvalificerede. Deltagere med okkult eller tidligere HBV-infektion (defineret som negativ HBsAg og positiv HBcAb) vil ikke være kvalificerede. Deltagere, der har beskyttende titre af hepatitis B-overfladeantistof (HBsAb) efter vaccination, vil være berettigede.
   • Positive testresultater for hepatitis C (HCV-antistofserologitest) vil ikke være kvalificerede.
9. Tidligere modtager af en allogen knoglemarvstransplantation til enhver tid.
10. Autolog knoglemarvstransplantation inden for 100 dage efter første dosis.
11. Systemisk strålebehandling inden for 4 uger eller forudgående fokal strålebehandling inden for 2 uger før første dosis.
12. Emner kendt eller mistænkt for at være ude af stand til at overholde protokollen.
13. Løbende toksiske manifestationer af tidligere behandlinger. Undtagelser herfra er alopeci eller visse grad 1-toksiciteter, som efter investigator ikke bør udelukke patienten.
14. Ukontrolleret kongestiv hjerteinsufficiens, hjerteiskæmi eller hjertearytmi. Klinisk signifikant hjertesygdom inklusive ustabil angina, akut myokardieinfarkt inden for seks måneder før registrering, kongestiv hjertesvigt (NYHA III-IV).
15. Personer med kendt overfølsomhed over for rituximab (≥grad 3) eller murine proteiner eller andre hjælpestoffer, der anvendes i formuleringen af ​​rituximab.