Eine Kombination aus Rituximab und Varlilumab-Immuntherapie bei Patienten mit B-Zell-Lymphom (RiVa)

Einschlusskriterien:

1. Rezidiviertes oder refraktäres CD20+ B-Zell-Lymphom, ausgenommen chronische lymphatische Leukämie/kleines lymphatisches Lymphom (CLL/SLL).

   • Hochgradige Untergruppe: Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, FL-Grad 3b, transformiertes FL
   • Niedriggradige Subgruppe: Alle niedriggradigen CD20+ B-Zell-Lymphom-Subtypen außer CLL/SLL (z. FL Note 1,2 oder 3a, MCL, LPL)
2. Die Krankheit muss rezidivierend oder therapierefraktär sein und mindestens eine Behandlungslinie erhalten haben. Rituximab-refraktäre Teilnehmer sind für die Aufnahme in die Studie geeignet, solange der Tumor CD20 exprimiert.
3. Mindestens eine messbare Läsion durch CT-Scan (definiert als > 1,5 cm in einer Achse), die auch für eine Biopsie leicht zugänglich ist.
4. Histologische Bestätigung eines Rückfalls innerhalb von 12 Monaten nach Behandlung.
5. 16 Jahre oder älter.

6. Hämatologische und biochemische Indizes mit den unten gezeigten Bereichen:

   • Labortestwert erforderlich

     • Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L (Unterstützung roter Blutkörperchen ist zulässig)
     • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l (oder ≥ 0,5 x 109/l bei Beteiligung des Knochenmarks) G-CSF-Unterstützung ist beim Screening nicht zulässig.
     • Thrombozytenzahl ≥75 x 109/l (oder ≥30 x 109/l bei Beteiligung des Knochenmarks)
     • Serum-Bilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern nicht aufgrund des Gilbert-Syndroms erhöht, in welchem ​​Fall bis zu 3 x ULN zulässig ist
     • Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN, sofern nicht aufgrund einer Leberbeteiligung erhöht
     • Berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) ≥30 ml/min (unkorrigierter Wert)
7. Fähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
8. Bereit und in der Lage, an allen erforderlichen Bewertungen und Verfahren in diesem Studienprotokoll teilzunehmen.

9. Die Teilnehmerinnen müssen bereit sein, an geeigneten Maßnahmen zur Schwangerschaftsverhütung teilzunehmen:

   • Frauen im gebärfähigen Alter, die während des Screenings (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung) einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung in Kombination mit einer wirksamen Form der Empfängnisverhütung (siehe unten) anzuwenden ab die erste Verabreichung aller Studienmedikamente, während der gesamten Studie und für 12 Monate nach der letzten Dosis gelten alle Studienmedikamente als geeignet.
   • Männliche Teilnehmer mit gebärfähigen Partnern, die sich bereit erklären, Maßnahmen zu ergreifen, um keine Kinder zu zeugen, indem sie ab der ersten Verabreichung aller Studienmedikamente, während der gesamten Studie und für 12 Monate nach der letzten Dosis aller Studienmedikamente eine Form der hochwirksamen Empfängnisverhütung anwenden als förderfähig angesehen. Auch männliche Probanden müssen in dieser Zeit auf eine Samenspende verzichten.

   Empfängnisverhütung

   Verhütung, die als hochwirksam angesehen wird, umfasst orale, injizierte oder implantierte hormonelle Verhütungsmittel (mit Progesteron-only) (mit Ovulationshemmung); orale, intravaginale oder transdermale kombinierte (östrogen- und progesteronhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung (mit Ovulationshemmung); ein Intrauterinpessar (IUP); ein intrauterines Hormonfreisetzungssystem (IUS); bilateraler Tubenverschluss; vasektomierter Partner oder Abstinenz.

   Zu den als wirksam erachteten Verhütungsmethoden gehören orale hormonelle Verhütungsmittel nur mit Progesteron, bei denen die Ovulationshemmung nicht die primäre Wirkungsweise ist; Kondom; Kappe, Diaphragma oder Schwamm mit spermizidem Gel.

   • Männern mit schwangeren oder stillenden Partnern muss geraten werden, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondom plus spermizides Gel) anzuwenden, um eine Exposition gegenüber dem Fötus oder Neugeborenen zu vermeiden.
10. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
11. ECOG-Leistungsstatus 0-2.

Ausschlusskriterien:

1. Eine bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems durch ein Lymphom, das sich nicht in Remission befindet, ist von der Studie ausgeschlossen.

2. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 2 Jahre, außer:

   • Nicht invasive Malignome wie adäquat behandeltes duktales Karzinom in situ der Brust, nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna, zervikales Karzinom in situ und papilläres nicht invasives Urothelkarzinom oder Karzinom in situ und
   • Prostata intraepitheliale Neoplasie ohne Anzeichen von Prostatakrebs.
3. Behandlung (oder innerhalb eines Monats) mit Chemotherapie, Immuntherapie oder Immunsuppressiva. Dies umfasst alle systemischen Steroide in einer Dosis von mehr als 10 mg Prednisolon (oder einem anderen Steroidäquivalent) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von Varlilumab.
4. Signifikanter gleichzeitiger, unkontrollierter medizinischer Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes eine Teilnahme an dieser Studie kontraindiziert.
5. Aktive und dokumentierte Autoimmunerkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankung, Zöliakie, hämolytische Anämie oder immunthrombozytopenische Purpura) vor der ersten Dosis von Varlilumab.
6. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
7. Frauen, die schwanger sind oder stillen.

8. Serologische Positivität für Hepatitis B, C oder bekannte HIV-Infektion. Gemäß Behandlungsstandard sollten die Ergebnisse der Hepatitis-Serologie vor Beginn der Immunchemotherapie bekannt sein.

   • Positive Testergebnisse für eine chronische HBV-Infektion (definiert als positive HBsAg-Serologie und positiver HBcAb) sind nicht förderfähig. Teilnehmer mit okkulter oder früherer HBV-Infektion (definiert als negatives HBsAg und positives HBcAb) sind nicht teilnahmeberechtigt. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die nach der Impfung schützende Titer von Hepatitis-B-Oberflächenantikörpern (HBsAb) aufweisen.
   • Positive Testergebnisse für Hepatitis C (serologischer HCV-Antikörpertest) sind nicht förderfähig.
9. Früherer Empfänger einer allogenen Knochenmarktransplantation zu einem beliebigen Zeitpunkt.
10. Autologe Knochenmarktransplantation innerhalb von 100 Tagen nach der ersten Verabreichung.
11. Systemische Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen oder vorherige fokale Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis.
12. Probanden, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie das Protokoll nicht einhalten können.
13. Anhaltende toxische Manifestationen früherer Behandlungen. Ausnahmen hiervon sind Alopezie oder bestimmte Grad-1-Toxizitäten, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten nicht ausschließen sollten.
14. Unkontrollierte kongestive Herzinsuffizienz, Herzischämie oder Herzrhythmusstörungen. Klinisch signifikante Herzerkrankung einschließlich instabiler Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt innerhalb von sechs Monaten vor der Registrierung, dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA III-IV).
15. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Rituximab (≥ Grad 3) oder murinen Proteinen oder anderen Hilfsstoffen, die in der Formulierung von Rituximab verwendet werden.