B 细胞淋巴瘤患者联合利妥昔单抗和 Varlilumab 免疫疗法 (RiVa)

纳入标准：

1. 复发或难治性 CD20+ B 细胞淋巴瘤，不包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 (CLL/SLL)。

   • 高级别亚组：弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，FL 3b 级，转化型 FL
   • 低级别亚组：所有低级别 CD20+ B 细胞淋巴瘤亚型，不包括 CLL/SLL（例如 FL 等级 1,2 或 3a，MCL，LPL）
2. 疾病必须是复发性的或难治性的，并且至少接受过一种治疗。 只要肿瘤表达 CD20，利妥昔单抗难治性参与者就有资格进入研究。
3. 至少有一处可通过 CT 扫描测量的病灶（定义为单轴 >1.5 厘米），且易于进行活检。
4. 治疗后 12 个月内复发的组织学确认。
5. 16 岁或以上。

6. 血液学和生化指标，范围如下：

   • 需要实验室测试值

     • 血红蛋白 (Hb) ≥ 90 g/L（允许红细胞支持）
     • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.0 x 109/L（或如果骨髓受累则≥0.5 x 109/L） G-CSF 支持在筛选时是不允许的。
     • 血小板计数≥75 x 109/L（或如果骨髓受累则≥30 x 109/L）
     • 血清胆红素≤1.5 x 正常值上限 (ULN)，除非由于吉尔伯特综合征而升高，在这种情况下允许高达 3 x ULN
     • 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和/或天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ 2.5 x ULN，除非因肝脏受累而升高
     • 计算的肌酐清除率（Cockcroft-Gault 公式）≥30 毫升/分钟（未校正值）
7. 能够理解研究的目的和风险并提供书面知情同意书。
8. 愿意并能够参与本研究方案中所有必需的评估和程序。

9. 参加者必须愿意参加适当的怀孕预防措施：

   • 在筛查期间（试验治疗开始前 14 天内）血清或尿液妊娠试验呈阴性并同意使用一种高效避孕方式与一种有效避孕方式（见下文）相结合的育龄妇女所有研究药物的首次给药、整个试验期间以及最后一次给药后的 12 个月内，所有研究药物均被视为合格。
   • 有生育潜力伴侣的男性参与者同意采取措施，从所有研究药物的第一次给药开始、整个试验期间和所有研究药物最后一次给药后的 12 个月内，通过使用一种高效避孕方式不生育孩子的措施是认为符合资格。 在此期间，男性受试者也必须避免捐献精子。

   避孕

   被认为非常有效的避孕措施包括口服、注射或植入仅含黄体酮的激素避孕药（抑制排卵）；口服、阴道内或经皮联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药（抑制排卵）；宫内节育器 (IUD)；宫内激素释放系统 (IUS)；双侧输卵管阻塞；输精管结扎的伴侣或禁欲。

   被认为有效的避孕方法包括仅含黄体酮的口服激素避孕药，其中抑制排卵不是主要作用方式；避孕套;带有杀精剂凝胶的盖子、隔膜或海绵。

   • 必须建议有怀孕或哺乳期伴侣的男性使用屏障避孕法（例如：避孕套加杀精子凝胶）以防止接触胎儿或新生儿。
10. 预期寿命≥12周。
11. ECOG 性能状态 0-2。

排除标准：

1. 已知未缓解的淋巴瘤累及中枢神经系统被排除在研究之外。

2. 最近 2 年内有其他恶性肿瘤病史，除了：

   • 非浸润性恶性肿瘤，如经充分治疗的乳腺导管原位癌、非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑、宫颈原位癌和尿路上皮乳头状非浸润性癌或原位癌，以及
   • 没有前列腺癌证据的前列腺上皮内瘤变。
3. 接受化疗、免疫疗法或免疫抑制剂治疗（或在一个月内）。 这包括在 varlilumab 首次给药前 2 周内剂量超过 10 mg 泼尼松龙（或其他类固醇等效物）的任何全身性类固醇。
4. 研究者认为禁忌参与本研究的重大并发、不受控制的医疗状况。
5. 在第一次给予 varlilumab 之前患有活动性和有记录的自身免疫性疾病（包括但不限于炎症性肠病、乳糜泻、溶血性贫血或免疫性血小板减少性紫癜）。
6. 需要全身治疗的活动性感染。
7. 怀孕或哺乳期的妇女。

8. 乙型、丙型肝炎或已知 HIV 感染的血清学阳性。 根据护理标准，应在开始免疫化疗之前了解肝炎血清学结果。

   • 慢性 HBV 感染的阳性检测结果（定义为阳性 HBsAg 血清学和阳性 HBcAb）将不符合条件。 隐匿性或既往 HBV 感染（定义为 HBsAg 阴性和 HBcAb 阳性）的参与者不符合资格。 接种疫苗后乙型肝炎表面抗体 (HBsAb) 具有保护性滴度的参与者将符合资格。
   • 丙型肝炎（HCV 抗体血清学检测）的阳性检测结果不符合资格。
9. 任何时候接受过同种异体骨髓移植的先前接受者。
10. 首次给药后 100 天内进行自体骨髓移植。
11. 首次给药前 4 周内的全身放射治疗或 2 周内的先前局部放射治疗。
12. 已知或怀疑无法遵守协议的受试者。
13. 先前治疗的持续毒性表现。 例外情况是脱发或某些 1 级毒性，研究者认为不应将患者排除在外。
14. 不受控制的充血性心力衰竭、心肌缺血或心律失常。 具有临床意义的心脏病，包括不稳定型心绞痛、注册前六个月内的急性心肌梗死、充血性心力衰竭 (NYHA III-IV)。
15. 已知对利妥昔单抗（≥3 级）或鼠类蛋白质或利妥昔单抗制剂中使用的任何其他赋形剂过敏的受试者。