Kombinace rituximabu a imunoterapie varlilumabem u pacientů s B-buněčným lymfomem (RiVa)

Kritéria pro zařazení:

1. Recidivující nebo refrakterní CD20+ B-buněčný lymfom s výjimkou chronické lymfocytární leukémie/lymfomu z malých lymfocytů (CLL/SLL).

   • Podskupina vysokého stupně: Difuzní velkobuněčný B-lymfom, FL stupeň 3b, transformovaný FL
   • Podskupina nízkého stupně: Všechny podtypy CD20+ B-buněčného lymfomu nízkého stupně kromě CLL/SLL (např. FL stupeň 1,2 nebo 3a, MCL, LPL)
2. Nemoc musí být recidivující nebo rezistentní na léčbu a musí být léčena alespoň jednou linií. Účastníci refrakterní na rituximab jsou způsobilí pro vstup do studie, pokud nádor exprimuje CD20.
3. Alespoň jedna léze měřitelná CT skenem (definovaná jako >1,5 cm v jedné ose), která je také snadno dostupná pro biopsii.
4. Histologické potvrzení relapsu během 12 měsíců léčby.
5. 16 let nebo starší.

6. Hematologické a biochemické indexy s rozsahy uvedenými níže:

   • Požadovaná hodnota laboratorního testu

     • Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l (podpora červených krvinek je povolena)
     • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0 ​​x 109/l (nebo ≥0,5 x 109/l při postižení kostní dřeně) Podpora G-CSF není při screeningu přípustná.
     • Počet krevních destiček ≥75 x 109/l (nebo ≥30 x 109/l při postižení kostní dřeně)
     • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud není zvýšen v důsledku Gilbertova syndromu, v takovém případě je přípustný až 3 x ULN
     • Alaninaminotransferáza (ALT) a/nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN, pokud není zvýšena v důsledku postižení jater
     • Vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) ≥30 ml/min (nekorigovaná hodnota)
7. Schopnost porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout písemný informovaný souhlas.
8. Ochota a schopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů v tomto protokolu studie.

9. Účastníci musí být ochotni podílet se na vhodných opatřeních k prevenci těhotenství:

   • Ženy ve fertilním věku, které mají negativní těhotenský test v séru nebo moči během screeningu (do 14 dnů před zahájením zkušební léčby) a souhlasí s používáním jedné vysoce účinné formy antikoncepce kombinované s účinnou formou antikoncepce (viz níže) účinnou od první podání všech studovaných léčiv, během studie a po dobu 12 měsíců po poslední dávce jsou všechna studovaná léčiva považována za vhodná.
   • Mužští účastníci s partnerkami ve fertilním věku, kteří souhlasí s tím, že přijmou opatření, aby nezplodili děti používáním jedné formy vysoce účinné antikoncepce od prvního podání všech studovaných léků, během studie a po dobu 12 měsíců po poslední dávce všech studovaných léků, jsou považovány za způsobilé. Muži se také musí během tohoto období zdržet darování spermatu.

   Antikoncepce

   Antikoncepce, která je považována za vysoce účinnou, zahrnuje perorální, injekční nebo implantovanou hormonální antikoncepci obsahující pouze progesteron (s inhibicí ovulace); perorální, intravaginální nebo transdermální kombinovaná (obsahující estrogen a progesteron) hormonální antikoncepce (s inhibicí ovulace); nitroděložní tělísko (IUD); intrauterinní systém uvolňující hormon (IUS); bilaterální tubární okluze; vazektomovaný partner nebo abstinence.

   Mezi antikoncepční metody považované za účinné patří perorální hormonální antikoncepce obsahující pouze progesteron, kde inhibice ovulace není primárním mechanismem účinku; kondom; čepici, membránu nebo houbu se spermicidním gelem.

   • Muži s těhotnými nebo kojícími partnerkami musí být poučeni, aby používali bariérovou metodu antikoncepce (například: kondom plus spermicidní gel), aby se zabránilo expozici plodu nebo novorozence.
10. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.
11. Stav výkonu ECOG 0-2.

Kritéria vyloučení:

1. Známé postižení centrálního nervového systému lymfomem, které není v remisi, je ze studie vyloučeno.

2. Anamnéza jiných malignit za poslední 2 roky s výjimkou:

   • neinvazivní malignity, jako je adekvátně léčený duktální karcinom in situ prsu, nemelanomový karcinom kůže nebo lentigo maligna, cervikální karcinom in situ a uroteliální papilární neinvazivní karcinom nebo karcinom in situ, a
   • Intraepiteliální neoplazie prostaty bez průkazu rakoviny prostaty.
3. Přijetí léčby (nebo do jednoho měsíce) chemoterapií, imunoterapií nebo imunosupresivy. To zahrnuje jakékoli systémové steroidy v dávce přesahující 10 mg prednisolonu (nebo jiného steroidního ekvivalentu) během 2 týdnů před první dávkou varlilumabu.
4. Významný souběžný, nekontrolovaný zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího kontraindikuje účast v této studii.
5. Aktivní a zdokumentované autoimunitní onemocnění (včetně, ale bez omezení, zánětlivého onemocnění střev, celiakie, hemolytické anémie nebo imunitní trombocytopenické purpury) před první dávkou varlilumabu.
6. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
7. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.

8. Sérologická pozitivita na hepatitidu B, C nebo známou infekci HIV. Podle standardní péče by měly být výsledky sérologického vyšetření hepatitidy známy před zahájením imunochemoterapie.

   • Pozitivní výsledky testu na chronickou infekci HBV (definovanou jako pozitivní sérologie HBsAg a pozitivní HBcAb) nebudou uznatelné. Účastníci s okultní nebo předchozí infekcí HBV (definovanou jako negativní HBsAg a pozitivní HBcAb) nebudou způsobilí. Účastníci, kteří mají ochranné titry povrchových protilátek proti hepatitidě B (HBsAb) po očkování, budou způsobilí.
   • Pozitivní výsledky testů na hepatitidu C (sérologické testování protilátek proti HCV) nebudou uznatelné.
9. Předchozí příjemce alogenní transplantace kostní dřeně kdykoli.
10. Autologní transplantace kostní dřeně do 100 dnů od první dávky.
11. Systémová radioterapie během 4 týdnů nebo předchozí fokální radioterapie během 2 týdnů před první dávkou.
12. Subjekty, o kterých je známo nebo u nichž existuje podezření, že nejsou schopny dodržovat protokol.
13. Přetrvávající toxické projevy předchozí léčby. Výjimkou je alopecie nebo určitá toxicita 1. stupně, která by podle názoru zkoušejícího neměla pacienta vyloučit.
14. Nekontrolované městnavé srdeční selhání, srdeční ischémie nebo srdeční arytmie. Klinicky významné srdeční onemocnění včetně nestabilní anginy pectoris, akutního infarktu myokardu během šesti měsíců před registrací, městnavého srdečního selhání (NYHA III-IV).
15. Subjekty se známou přecitlivělostí na rituximab (≥3. stupeň) nebo myší proteiny nebo jakékoli jiné pomocné látky použité ve formulaci rituximabu.