Une association de rituximab et d'immunothérapie au varlilumab chez les patients atteints de lymphome à cellules B (RiVa)

Critère d'intégration:

1. Lymphome à cellules B CD20+ récidivant ou réfractaire à l'exclusion de la leucémie lymphoïde chronique/lymphome à petits lymphocytes (LLC/SLL).

   • Sous-groupe de haut grade : Lymphome diffus à grandes cellules B, LF de grade 3b, LF transformé
   • Sous-groupe de bas grade : Tous les sous-types de lymphomes à cellules B CD20+ de bas grade, à l'exception de LLC/SLL (par ex. FL grade 1,2 ou 3a, MCL, LPL)
2. La maladie doit être récurrente ou réfractaire au traitement et avoir reçu au moins une ligne de traitement. Les participants réfractaires au rituximab sont éligibles pour l'entrée dans l'étude tant que la tumeur exprime le CD20.
3. Au moins une lésion mesurable par tomodensitométrie (définie comme > 1,5 cm dans un axe) qui est également facilement accessible pour la biopsie.
4. Confirmation histologique de la rechute dans les 12 mois suivant le traitement.
5. 16 ans ou plus.

6. Indices hématologiques et biochimiques avec les plages indiquées ci-dessous :

   • Test de laboratoire Valeur requise

     • Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L (la prise en charge des globules rouges est autorisée)
     • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (ou ≥ 0,5 x 109/L si atteinte de la moelle osseuse) Le soutien du G-CSF n'est pas autorisé lors du dépistage.
     • Numération plaquettaire ≥75 x 109/L (ou ≥30 x 109/L si atteinte de la moelle osseuse)
     • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), sauf si elle est élevée en raison du syndrome de Gilbert, auquel cas jusqu'à 3 x LSN sont autorisés
     • Alanine aminotransférase (ALT) et/ou aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN, sauf augmentation due à une atteinte hépatique
     • Clairance de la créatinine calculée (formule Cockcroft-Gault) ≥30 ml/min (valeur non corrigée)
7. Capacité à comprendre le but et les risques de l'étude et à fournir un consentement éclairé écrit.
8. Volonté et capable de participer à toutes les évaluations et procédures requises dans ce protocole d'étude.

9. Les participants doivent être disposés à participer aux mesures appropriées de prévention de la grossesse :

   • Les femmes en âge de procréer qui ont un test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors du dépistage (dans les 14 jours précédant le début du traitement d'essai) et acceptent d'utiliser une forme de contraception hautement efficace associée à une forme de contraception efficace (voir ci-dessous) efficace à partir de la première administration de tous les médicaments à l'étude, tout au long de l'essai et pendant 12 mois après la dernière dose, tous les médicaments à l'étude sont considérés comme éligibles.
   • Les participants masculins avec des partenaires en âge de procréer qui acceptent de prendre des mesures pour ne pas engendrer d'enfants en utilisant une forme de contraception hautement efficace dès la première administration de tous les médicaments à l'étude, tout au long de l'essai et pendant 12 mois après la dernière dose de tous les médicaments à l'étude sont considéré comme éligible. Les sujets masculins doivent également s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

   La contraception

   La contraception considérée comme hautement efficace comprend la contraception hormonale orale, injectée ou implantée à base de progestérone seule (avec inhibition de l'ovulation); contraception hormonale orale, intravaginale ou transdermique combinée (contenant des œstrogènes et de la progestérone) (avec inhibition de l'ovulation); un dispositif intra-utérin (DIU); un système intra-utérin de libération d'hormones (IUS); occlusion tubaire bilatérale ; partenaire vasectomisé ou abstinence.

   Les méthodes contraceptives considérées comme efficaces comprennent la contraception hormonale orale à base de progestérone seule, où l'inhibition de l'ovulation n'est pas le principal mode d'action; préservatif; bouchon, diaphragme ou éponge avec gel spermicide.

   • Il faut conseiller aux hommes ayant des partenaires enceintes ou allaitantes d'utiliser une méthode contraceptive de barrière (par exemple : préservatif plus gel spermicide) pour éviter toute exposition au fœtus ou au nouveau-né.
10. Espérance de vie ≥ 12 semaines.
11. Statut de performance ECOG 0-2.

Critère d'exclusion:

1. L'atteinte connue du système nerveux central par un lymphome, qui n'est pas en rémission, est exclue de l'étude.

2. Antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des 2 dernières années, à l'exception de :

   • Les tumeurs malignes non invasives telles que le carcinome canalaire in situ du sein correctement traité, le cancer de la peau autre que le mélanome ou le lentigo malin, le carcinome cervical in situ et le carcinome papillaire urothélial non invasif ou le carcinome in situ, et
   • Néoplasie intraépithéliale de la prostate sans signe de cancer de la prostate.
3. Recevoir un traitement (ou dans un délai d'un mois) avec une chimiothérapie, une immunothérapie ou des agents immunosuppresseurs. Cela inclut tous les stéroïdes systémiques à une dose supérieure à 10 mg de prednisolone (ou autre équivalent stéroïdien) dans les 2 semaines précédant la première dose de varlilumab.
4. Condition médicale concomitante importante et non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indique la participation à cette étude.
5. Maladie auto-immune active et documentée (y compris, mais sans s'y limiter, maladie inflammatoire de l'intestin, maladie coeliaque, anémie hémolytique ou purpura thrombocytopénique immunitaire) avant la première dose de varlilumab.
6. Infection active nécessitant un traitement systémique.
7. Femmes enceintes ou allaitantes.

8. Positivité sérologique pour l'hépatite B, C ou infection connue par le VIH. Conformément à la norme de soins, les résultats de la sérologie de l'hépatite doivent être connus avant le début de l'immunchimiothérapie.

   • Les résultats de test positifs pour l'infection chronique par le VHB (définie comme une sérologie HBsAg positive et un HBcAb positif) ne seront pas éligibles. Les participants ayant une infection occulte ou antérieure par le VHB (définie comme HBsAg négatif et HBcAb positif) ne seront pas éligibles. Les participants qui ont des titres protecteurs d'anticorps de surface de l'hépatite B (HBsAb) après la vaccination seront éligibles.
   • Les résultats de test positifs pour l'hépatite C (test sérologique des anticorps du VHC) ne seront pas éligibles.
9. Ancien receveur d'une allogreffe de moelle osseuse à tout moment.
10. Greffe autologue de moelle osseuse dans les 100 jours suivant la première dose.
11. Radiothérapie systémique dans les 4 semaines ou radiothérapie focale antérieure dans les 2 semaines précédant la première dose.
12. Sujets connus ou suspectés d'être incapables de se conformer au protocole.
13. Manifestations toxiques persistantes des traitements antérieurs. Les exceptions à cela sont l'alopécie ou certaines toxicités de grade 1, qui, de l'avis de l'investigateur, ne devraient pas exclure le patient.
14. Insuffisance cardiaque congestive non contrôlée, ischémie cardiaque ou arythmie cardiaque. Maladie cardiaque cliniquement significative, y compris angor instable, infarctus aigu du myocarde dans les six mois précédant l'enregistrement, insuffisance cardiaque congestive (NYHA III-IV).
15. Sujets présentant une hypersensibilité connue au rituximab (≥Grade 3) ou aux protéines murines, ou à tout autre excipient utilisé dans la formulation du rituximab.