Uma combinação de imunoterapia com rituximabe e varlilumabe em pacientes com linfoma de células B (RiVa)

Critério de inclusão:

1. Linfoma de células B CD20+ recidivante ou refratário, excluindo leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico pequeno (CLL/SLL).

   • Subgrupo de alto grau: Linfoma difuso de grandes células B, FL grau 3b, FL transformado
   • Subgrupo de baixo grau: Todos os subtipos de linfoma de células B CD20+ de baixo grau, excluindo CLL/SLL (por exemplo, FL grau 1,2 ou 3a, MCL, LPL)
2. A doença deve ser recorrente ou refratária ao tratamento e receber pelo menos uma linha de tratamento. Os participantes refratários ao rituximabe são elegíveis para entrar no estudo, desde que o tumor expresse CD20.
3. Pelo menos uma lesão mensurável por tomografia computadorizada (definida como >1,5 cm em um eixo) que também seja facilmente acessível para biópsia.
4. Confirmação histológica de recidiva em 12 meses de tratamento.
5. 16 anos de idade ou mais.

6. Índices hematológicos e bioquímicos com os intervalos mostrados abaixo:

   • Valor do teste de laboratório necessário

     • Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L (suporte de hemácias é permitido)
     • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L (ou ≥0,5 x 109/L se houver envolvimento da medula óssea) O suporte de G-CSF não é permitido na triagem.
     • Contagem de plaquetas ≥75 x 109/L (ou ≥30 x 109/L se houver envolvimento da medula óssea)
     • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN), a menos que aumentada devido à síndrome de Gilbert, caso em que até 3 x LSN é permitido
     • Alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN, a menos que aumentada devido a envolvimento hepático
     • Depuração de creatinina calculada (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥30 ml/min (valor não corrigido)
7. Capacidade de entender o propósito e os riscos do estudo e fornecer consentimento informado por escrito.
8. Disposto e capaz de participar de todas as avaliações e procedimentos exigidos neste protocolo de estudo.

9. Os participantes devem estar dispostos a participar de medidas apropriadas de prevenção da gravidez:

   • Mulheres com potencial para engravidar que tenham um teste de gravidez de soro ou urina negativo durante a triagem (dentro de 14 dias antes do início do tratamento experimental) e concordem em usar uma forma de contracepção altamente eficaz combinada com uma forma de contracepção eficaz (ver abaixo) eficaz de a primeira administração de todos os medicamentos do estudo, durante todo o estudo e por 12 meses após a última dose, todos os medicamentos do estudo são considerados elegíveis.
   • Participantes do sexo masculino com parceiros em idade fértil que concordam em tomar medidas para não gerar filhos usando uma forma de contracepção altamente eficaz desde a primeira administração de todos os medicamentos do estudo, durante o estudo e por 12 meses após a última dose de todos os medicamentos do estudo são considerado elegível. Os indivíduos do sexo masculino também devem abster-se de doar esperma durante este período.

   Contracepção

   A contracepção considerada altamente eficaz inclui a contracepção hormonal oral, injetável ou implantada com progesterona isolada (com inibição da ovulação); contracepção hormonal oral, intravaginal ou transdérmica combinada (contendo estrogênio e progesterona) (com inibição da ovulação); um dispositivo intra-uterino (DIU); um sistema de liberação de hormônio intra-uterino (SIU); oclusão tubária bilateral; parceiro vasectomizado ou abstinência.

   Os métodos contraceptivos considerados eficazes incluem a contracepção hormonal oral apenas com progesterona, em que a inibição da ovulação não é o principal modo de ação; preservativo; gorro, diafragma ou esponja com gel espermicida.

   • Homens com parceiras grávidas ou lactantes devem ser aconselhados a usar método contraceptivo de barreira (por exemplo: preservativo mais gel espermicida) para evitar a exposição do feto ou recém-nascido.
10. Expectativa de vida ≥ 12 semanas.
11. Status de desempenho ECOG 0-2.

Critério de exclusão:

1. Envolvimento conhecido do sistema nervoso central por linfoma, que não esteja em remissão, são excluídos do estudo.

2. História de outra malignidade nos últimos 2 anos, exceto para:

   • Malignidades não invasivas, como carcinoma ductal in situ adequadamente tratado da mama, câncer de pele não melanoma ou lentigo maligno, carcinoma cervical in situ e carcinoma papilar urotelial não invasivo ou carcinoma in situ, e
   • Neoplasia intraepitelial da próstata sem evidência de câncer de próstata.
3. Receber tratamento (ou dentro de um mês) com quimioterapia, imunoterapia ou agentes imunossupressores. Isso inclui quaisquer esteróides sistêmicos em dose superior a 10 mg de prednisolona (ou outro esteróide equivalente) dentro de 2 semanas antes da primeira dose de varlilumabe.
4. Condição médica concomitante significativa e não controlada que, na opinião do investigador, contra-indica a participação neste estudo.
5. Doença autoimune ativa e documentada (incluindo, entre outros, doença inflamatória intestinal, doença celíaca, anemia hemolítica ou púrpura trombocitopênica imune) antes da primeira dose de varlilumabe.
6. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
7. Mulheres grávidas ou lactantes.

8. Positividade sorológica para hepatite B, C ou infecção conhecida por HIV. De acordo com o padrão de atendimento, os resultados da sorologia para hepatite devem ser conhecidos antes do início da imunoquimioterapia.

   • Resultados de teste positivos para infecção crônica por HBV (definida como sorologia HBsAg positiva e HBcAb positivo) não serão elegíveis. Participantes com infecção oculta ou prévia por HBV (definida como HBsAg negativo e HBcAb positivo) não serão elegíveis. Os participantes que tiverem títulos protetores de anticorpos de superfície da hepatite B (HBsAb) após a vacinação serão elegíveis.
   • Os resultados positivos do teste para hepatite C (teste de sorologia de anticorpos HCV) não serão elegíveis.
9. Receptor anterior de um transplante alogênico de medula óssea a qualquer momento.
10. Transplante autólogo de medula óssea até 100 dias após a primeira dose.
11. Radioterapia sistêmica dentro de 4 semanas ou radioterapia focal anterior dentro de 2 semanas antes da primeira dosagem.
12. Indivíduos conhecidos ou suspeitos de serem incapazes de cumprir o protocolo.
13. Manifestações tóxicas contínuas de tratamentos anteriores. Exceções a isso são alopecia ou certas toxicidades de grau 1, que na opinião do investigador não devem excluir o paciente.
14. Insuficiência cardíaca congestiva não controlada, isquemia cardíaca ou arritmia cardíaca. Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo angina instável, infarto agudo do miocárdio seis meses antes do registro, insuficiência cardíaca congestiva (NYHA III-IV).
15. Indivíduos com hipersensibilidade conhecida ao rituximabe (≥Grau 3) ou proteínas murinas ou quaisquer outros excipientes usados ​​na formulação do rituximabe.