Una combinación de inmunoterapia con rituximab y varlilumab en pacientes con linfoma de células B (RiVa)

Criterios de inclusión:

1. Linfoma de células B CD20+ en recaída o refractario, excepto leucemia linfocítica crónica/linfoma de linfocitos pequeños (CLL/SLL).

   • Subgrupo de alto grado: linfoma difuso de células B grandes, FL grado 3b, FL transformado
   • Subgrupo de bajo grado: Todos los subtipos de linfoma de células B CD20+ de bajo grado excepto CLL/SLL (p. FL grado 1,2 o 3a, MCL, LPL)
2. La enfermedad debe ser recurrente o refractaria al tratamiento y haber recibido al menos una línea de tratamiento. Los participantes refractarios a rituximab son elegibles para participar en el estudio siempre que el tumor exprese CD20.
3. Al menos una lesión medible por tomografía computarizada (definida como >1,5 cm en un eje) que también sea fácilmente accesible para biopsia.
4. Confirmación histológica de recaída dentro de los 12 meses de tratamiento.
5. 16 años de edad o más.

6. Índices hematológicos y bioquímicos con los rangos que se muestran a continuación:

   • Valor de prueba de laboratorio requerido

     • Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L (se permite el soporte de glóbulos rojos)
     • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0 ​​x 109/l (o ≥0,5 x 109/l si hay afectación de la médula ósea) El apoyo de G-CSF no está permitido en la selección.
     • Recuento de plaquetas ≥75 x 109/L (o ≥30 x 109/L si afectación de la médula ósea)
     • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN) a menos que aumente debido al síndrome de Gilbert, en cuyo caso se permite hasta 3 x LSN
     • Alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN a menos que aumente debido a compromiso hepático
     • Aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥30 ml/min (valor no corregido)
7. Capacidad para comprender el propósito y los riesgos del estudio y dar su consentimiento informado por escrito.
8. Dispuesto y capaz de participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en este protocolo de estudio.

9. Las participantes deben estar dispuestas a participar en las medidas adecuadas de prevención del embarazo:

   • Mujeres en edad fértil que tienen una prueba de embarazo en suero u orina negativa durante la selección (dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba) y aceptan usar una forma anticonceptiva altamente efectiva combinada con una forma efectiva de anticoncepción (ver a continuación) efectiva desde la primera administración de todos los medicamentos del estudio, durante todo el ensayo y durante los 12 meses posteriores a la última dosis, todos los medicamentos del estudio se consideran elegibles.
   • Los participantes masculinos con parejas en edad fértil que aceptan tomar medidas para no engendrar hijos mediante el uso de una forma de anticoncepción altamente efectiva desde la primera administración de todos los medicamentos del estudio, durante todo el ensayo y durante 12 meses después de la última dosis de todos los medicamentos del estudio son considerado elegible. Los sujetos masculinos también deben abstenerse de donar esperma durante este período.

   Anticoncepción

   La anticoncepción que se considera altamente eficaz incluye la anticoncepción hormonal de progesterona sola oral, inyectada o implantada (con inhibición de la ovulación); anticonceptivos hormonales orales, intravaginales o transdérmicos combinados (que contienen estrógeno y progesterona) (con inhibición de la ovulación); un dispositivo intrauterino (DIU); un sistema de liberación de hormonas intrauterinas (IUS); oclusión tubárica bilateral; pareja vasectomizada o abstinencia.

   Los métodos anticonceptivos que se consideran efectivos incluyen la anticoncepción hormonal oral de progesterona sola, en la que la inhibición de la ovulación no es el principal modo de acción; condón; capuchón, diafragma o esponja con gel espermicida.

   • Se debe recomendar a los hombres con parejas embarazadas o lactantes que utilicen un método anticonceptivo de barrera (por ejemplo: preservativo más gel espermicida) para evitar la exposición del feto o del recién nacido.
10. Esperanza de vida ≥ 12 semanas.
11. Estado funcional ECOG 0-2.

Criterio de exclusión:

1. La afectación conocida del sistema nervioso central por linfoma, que no está en remisión, se excluye del estudio.

2. Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 2 años excepto:

   • Neoplasias malignas no invasivas, como carcinoma ductal in situ de mama tratado adecuadamente, cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno, carcinoma cervical in situ y carcinoma urotelial papilar no invasivo o carcinoma in situ, y
   • Neoplasia intraepitelial de próstata sin evidencia de cáncer de próstata.
3. Recibir tratamiento (o dentro de un mes) con quimioterapia, inmunoterapia o agentes inmunosupresores. Esto incluye cualquier esteroide sistémico en dosis superiores a 10 mg de prednisolona (u otro esteroide equivalente) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de varlilumab.
4. Condición médica concurrente y no controlada significativa que, en opinión del investigador, contraindique la participación en este estudio.
5. Enfermedad autoinmune activa y documentada (que incluye, entre otros, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca, anemia hemolítica o púrpura trombocitopénica inmune) antes de la primera dosis de varlilumab.
6. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
7. Mujeres embarazadas o lactantes.

8. Positividad serológica para Hepatitis B, C o infección por VIH conocida. Según el estándar de atención, los resultados de la serología de la hepatitis deben conocerse antes del comienzo de la inmunoquimioterapia.

   • Los resultados positivos de la prueba para la infección crónica por VHB (definida como serología positiva para HBsAg y positivo para HBcAb) no serán elegibles. Los participantes con infección por VHB oculta o previa (definida como HBsAg negativo y HBcAb positivo) no serán elegibles. Serán elegibles los participantes que tengan títulos protectores de anticuerpos de superficie contra la hepatitis B (HBsAb) después de la vacunación.
   • Los resultados positivos de la prueba de hepatitis C (prueba serológica de anticuerpos contra el VHC) no serán elegibles.
9. Receptor previo de un trasplante alogénico de médula ósea en cualquier momento.
10. Trasplante autólogo de médula ósea dentro de los 100 días de la primera dosis.
11. Radioterapia sistémica dentro de las 4 semanas o radioterapia focal previa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
12. Sujetos conocidos o sospechosos de no poder cumplir con el protocolo.
13. Manifestaciones tóxicas en curso de tratamientos previos. Las excepciones a esto son la alopecia o ciertas toxicidades de Grado 1, que en opinión del Investigador no deben excluir al paciente.
14. Insuficiencia cardíaca congestiva no controlada, isquemia cardíaca o arritmia cardíaca. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye angina inestable, infarto agudo de miocardio dentro de los seis meses anteriores al registro, insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA III-IV).
15. Sujetos con hipersensibilidad conocida a rituximab (≥Grado 3) o proteínas murinas, o cualquier otro excipiente utilizado en la formulación de rituximab.