Una combinazione di immunoterapia con rituximab e varlilumab nei pazienti con linfoma a cellule B (RiVa)

Criterio di inclusione:

1. Linfoma a cellule B CD20+ recidivato o refrattario, esclusa la leucemia linfocitica cronica/linfoma a piccoli linfociti (LLC/SLL).

   • Sottogruppo di alto grado: linfoma diffuso a grandi cellule B, FL grado 3b, FL trasformato
   • Sottogruppo di basso grado: tutti i sottotipi di linfoma a cellule B CD20+ di basso grado esclusi CLL/SLL (ad es. FL grado 1,2 o 3a, MCL, LPL)
2. La malattia deve essere ricorrente o refrattaria al trattamento e aver ricevuto almeno una linea di trattamento. I partecipanti refrattari al rituximab sono idonei per l'ingresso nello studio purché il tumore esprima CD20.
3. Almeno una lesione misurabile mediante scansione TC (definita come >1,5 cm su un asse) che sia anche facilmente accessibile per la biopsia.
4. Conferma istologica di recidiva entro 12 mesi dal trattamento.
5. 16 anni o più.

6. Indici ematologici e biochimici con gli intervalli riportati di seguito:

   • Test di laboratorio Valore richiesto

     • Emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L (è consentito il supporto di globuli rossi)
     • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L (o ≥0,5 x 109/L se interessamento del midollo osseo) Il supporto del G-CSF non è consentito allo screening.
     • Conta piastrinica ≥75 x 109/L (o ≥30 x 109/L se interessamento del midollo osseo)
     • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia aumentata a causa della sindrome di Gilbert, nel qual caso è consentito fino a 3 x ULN
     • Alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN a meno che non siano aumentati a causa di coinvolgimento epatico
     • Clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) ≥30 ml/min (valore non corretto)
7. Capacità di comprendere lo scopo ei rischi dello studio e fornire il consenso informato scritto.
8. - Disponibilità e capacità di partecipare a tutte le valutazioni e procedure richieste in questo protocollo di studio.

9. I partecipanti devono essere disposti a partecipare ad adeguate misure di prevenzione della gravidanza:

   • Donne in età fertile che hanno un test di gravidanza su siero o urina negativo durante lo screening (entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova) e accettano di utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace combinata con una forma efficace di contraccezione (vedi sotto) efficace da la prima somministrazione di tutti i farmaci in studio, durante lo studio e per 12 mesi dopo l'ultima dose tutti i farmaci in studio sono considerati idonei.
   • I partecipanti di sesso maschile con partner in età fertile che accettano di adottare misure per non generare figli utilizzando una forma di contraccezione altamente efficace dalla prima somministrazione di tutti i farmaci in studio, durante lo studio e per 12 mesi dopo l'ultima dose di tutti i farmaci in studio sono considerato ammissibile. Anche i soggetti di sesso maschile devono astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

   Contraccezione

   La contraccezione considerata altamente efficace comprende la contraccezione ormonale orale, iniettata o impiantata a base di solo progesterone (con inibizione dell'ovulazione); contraccezione ormonale orale, intravaginale o transdermica combinata (contenente estrogeni e progesterone) (con inibizione dell'ovulazione); un dispositivo intrauterino (IUD); un sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS); occlusione tubarica bilaterale; partner vasectomizzato o astinenza.

   I metodi contraccettivi considerati efficaci includono la contraccezione ormonale orale a base di solo progesterone, in cui l'inibizione dell'ovulazione non è la principale modalità di azione; preservativo; cappuccio, diaframma o spugna con gel spermicida.

   • Gli uomini con partner in gravidanza o in allattamento devono essere avvisati di utilizzare metodi contraccettivi di barriera (ad esempio: preservativo più gel spermicida) per prevenire l'esposizione al feto o al neonato.
10. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
11. Performance status ECOG 0-2.

Criteri di esclusione:

1. Il coinvolgimento noto del sistema nervoso centrale da parte del linfoma, cioè non in remissione, è escluso dallo studio.

2. Storia di altri tumori maligni negli ultimi 2 anni ad eccezione di:

   • Tumori maligni non invasivi come carcinoma duttale adeguatamente trattato in situ della mammella, carcinoma cutaneo non melanoma o lentigo maligna, carcinoma cervicale in situ e carcinoma papillare uroteliale non invasivo o carcinoma in situ, e
   • Neoplasia intraepiteliale della prostata senza evidenza di cancro alla prostata.
3. In trattamento (o entro un mese) con chemioterapia, immunoterapia o agenti immunosoppressori. Ciò include eventuali steroidi sistemici a dosi superiori a 10 mg di prednisolone (o altro steroide equivalente) nelle 2 settimane precedenti la prima dose di varlilumab.
4. Condizione medica simultanea significativa e incontrollata che secondo l'opinione dello sperimentatore controindica la partecipazione a questo studio.
5. Malattia autoimmune attiva e documentata (incluse, ma non limitate a, malattia infiammatoria intestinale, malattia celiaca, anemia emolitica o porpora trombocitopenica immunitaria) prima della prima dose di varlilumab.
6. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
7. Donne in gravidanza o in allattamento.

8. Positività sierologica per epatite B, C o infezione nota da HIV. Secondo lo standard di cura, i risultati della sierologia dell'epatite dovrebbero essere noti prima dell'inizio dell'immunochemioterapia.

   • I risultati positivi del test per l'infezione cronica da HBV (definita come sierologia positiva per HBsAg e positiva per HBcAb) non saranno idonei. I partecipanti con infezione da HBV occulta o pregressa (definita come HBsAg negativo e HBcAb positivo) non saranno idonei. Saranno idonei i partecipanti che hanno titoli protettivi di anticorpi di superficie dell'epatite B (HBsAb) dopo la vaccinazione.
   • I risultati positivi del test per l'epatite C (test sierologico degli anticorpi HCV) non saranno idonei.
9. Precedente destinatario di un trapianto di midollo osseo allogenico in qualsiasi momento.
10. Trapianto di midollo osseo autologo entro 100 giorni dalla prima somministrazione.
11. Radioterapia sistemica entro 4 settimane o precedente radioterapia focale entro 2 settimane prima della prima somministrazione.
12. Soggetti noti o sospettati di non essere in grado di rispettare il protocollo.
13. Manifestazioni tossiche in corso di trattamenti precedenti. Eccezioni a questo sono l'alopecia o alcune tossicità di grado 1, che secondo il parere dello sperimentatore non dovrebbero escludere il paziente.
14. Insufficienza cardiaca congestizia incontrollata, ischemia cardiaca o aritmia cardiaca. Malattia cardiaca clinicamente significativa tra cui angina instabile, infarto miocardico acuto entro sei mesi prima della registrazione, insufficienza cardiaca congestizia (NYHA III-IV).
15. Soggetti con ipersensibilità nota al rituximab (≥Grado 3) o alle proteine ​​murine o a qualsiasi altro eccipiente utilizzato nella formulazione del rituximab.