Комбинация иммунотерапии ритуксимабом и варлилумабом у пациентов с В-клеточной лимфомой (RiVa)

Критерии включения:

1. Рецидивирующая или рефрактерная CD20+ В-клеточная лимфома, за исключением хронического лимфоцитарного лейкоза/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (ХЛЛ/МЛЛ).

   • Подгруппа высокой степени злокачественности: диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, ФЛ степени 3b, трансформированная ФЛ.
   • Подгруппа низкой степени злокачественности: все подтипы В-клеточной лимфомы CD20+ низкой степени злокачественности, за исключением CLL/SLL (например, FL класс 1,2 или 3а, MCL, LPL)
2. Заболевание должно быть рецидивирующим или рефрактерным к лечению, и должно быть проведено по крайней мере одно лечение. Участники, устойчивые к ритуксимабу, имеют право на участие в исследовании, если опухоль экспрессирует CD20.
3. По крайней мере одно измеримое поражение с помощью компьютерной томографии (определяемое как > 1,5 см по одной оси), которое также легко доступно для биопсии.
4. Гистологическое подтверждение рецидива в течение 12 мес лечения.
5. 16 лет и старше.

6. Гематологические и биохимические показатели с диапазонами, показанными ниже:

   • Лабораторный тест Требуемое значение

     • Гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л (допустима поддержка эритроцитов)
     • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,0 ​​x 109/л (или ≥0,5 x 109/л при поражении костного мозга). Поддержка Г-КСФ не допускается при скрининге.
     • Количество тромбоцитов ≥75 x 109/л (или ≥30 x 109/л при поражении костного мозга)
     • Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН), если не повышен из-за синдрома Жильбера, в этом случае допустимо повышение до 3 x ВГН
     • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и/или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x ВГН, если не повышено из-за поражения печени
     • Расчетный клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) ≥30 мл/мин (нескорректированное значение)
7. Способность понять цель и риски исследования и дать письменное информированное согласие.
8. Желание и возможность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах в этом протоколе исследования.

9. Участники должны быть готовы участвовать в соответствующих мерах по предотвращению беременности:

   • Женщины детородного возраста, имеющие отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче во время скрининга (в течение 14 дней до начала пробного лечения) и согласившиеся использовать одну высокоэффективную форму контрацепции в сочетании с эффективной формой контрацепции (см. ниже), эффективной с при первом приеме всех исследуемых препаратов, на протяжении всего исследования и в течение 12 месяцев после последней дозы все исследуемые препараты считаются подходящими.
   • Участники мужского пола с партнерами детородного возраста, которые соглашаются принять меры, чтобы не стать отцом детей, используя одну форму высокоэффективной контрацепции с первого приема всех исследуемых препаратов, на протяжении всего испытания и в течение 12 месяцев после последней дозы всех исследуемых препаратов. считается годным. Субъекты мужского пола также должны воздерживаться от донорства спермы в этот период.

   контрацепция

   Противозачаточные средства, которые считаются высокоэффективными, включают пероральные, инъекционные или имплантированные гормональные контрацептивы, содержащие только прогестерон (с ингибированием овуляции); пероральные, интравагинальные или трансдермальные комбинированные (содержащие эстроген и прогестерон) гормональные контрацептивы (с подавлением овуляции); внутриматочная спираль (ВМС); система высвобождения внутриматочных гормонов (ВМС); двусторонняя трубная окклюзия; вазэктомированный партнер или воздержание.

   Методы контрацепции, считающиеся эффективными, включают пероральную гормональную контрацепцию, содержащую только прогестерон, где подавление овуляции не является основным способом действия; презерватив; колпачок, диафрагма или губка со спермицидным гелем.

   • Мужчинам, имеющим беременных или кормящих партнеров, следует рекомендовать использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив плюс спермицидный гель) для предотвращения контакта с плодом или новорожденным.
10. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
11. Состояние производительности ECOG 0-2.

Критерий исключения:

1. Известное поражение центральной нервной системы лимфомой, не находящейся в стадии ремиссии, исключается из исследования.

2. История других злокачественных новообразований в течение последних 2 лет, за исключением:

   • Неинвазивные злокачественные новообразования, такие как адекватно леченная протоковая карцинома молочной железы in situ, немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго, карцинома шейки матки in situ и уротелиальная папиллярная неинвазивная карцинома или карцинома in situ, и
   • Интраэпителиальная неоплазия предстательной железы без признаков рака предстательной железы.
3. Получение лечения (или в течение месяца) химиотерапией, иммунотерапией или иммунодепрессантами. Это включает любые системные стероиды в дозе, превышающей 10 мг преднизолона (или другого стероидного эквивалента) в течение 2 недель до первой дозы варлилумаба.
4. Серьезное сопутствующее неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия в этом исследовании.
5. Активное и документально подтвержденное аутоиммунное заболевание (включая, помимо прочего, воспалительное заболевание кишечника, целиакию, гемолитическую анемию или иммунную тромбоцитопеническую пурпуру) до введения первой дозы варлилумаба.
6. Активная инфекция, требующая системной терапии.
7. Женщины, которые беременны или кормят грудью.

8. Серологический положительный результат на гепатит B, C или известную ВИЧ-инфекцию. В соответствии со стандартом медицинской помощи результаты серологического исследования гепатита должны быть известны до начала иммунохимиотерапии.

   • Положительные результаты теста на хроническую инфекцию ВГВ (определяемые как положительная серология HBsAg и положительная реакция на HBcAb) не будут соответствовать требованиям. Участники со скрытой или предшествующей инфекцией ВГВ (определяемой как отрицательный HBsAg и положительный HBcAb) не будут иметь права. Участники, имеющие защитные титры поверхностных антител к гепатиту В (HBsAb) после вакцинации, будут иметь право на участие.
   • Положительные результаты теста на гепатит С (серологическое тестирование на антитела к ВГС) не будут рассматриваться.
9. Предыдущий реципиент аллогенной трансплантации костного мозга в любое время.
10. Аутологичная трансплантация костного мозга в течение 100 дней после первой дозы.
11. Системная лучевая терапия в течение 4 недель или предшествующая фокальная лучевая терапия в течение 2 недель до первого введения дозы.
12. Субъекты, известные или подозреваемые в неспособности соблюдать протокол.
13. Продолжающиеся токсические проявления предыдущего лечения. Исключениями являются алопеция или некоторые виды токсичности 1-й степени, которые, по мнению исследователя, не должны исключать пациента.
14. Неконтролируемая застойная сердечная недостаточность, сердечная ишемия или сердечная аритмия. Клинически значимое заболевание сердца, включая нестабильную стенокардию, острый инфаркт миокарда в течение шести месяцев до постановки на учет, застойную сердечную недостаточность (NYHA III-IV).
15. Субъекты с известной гиперчувствительностью к ритуксимабу (≥3 степени) или мышиным белкам или любым другим вспомогательным веществам, используемым в составе ритуксимаба.