Effekt av förlängda dosintervall på immunsvaret mot oralt koleravaccin

Kolera är en livshotande sjukdom om man inte vidtar snabba åtgärder. De senaste uppskattningarna av den globala bördan av kolera uppskattar att det finns mer än 1,3 miljarder människor i riskzonen. Varav 2,86 miljoner (intervall: 1,3-4,0 miljoner) kommer att drabbas av kolera och 95 000 (21 000-143 000) kommer att dö varje år. Ett säkert, effektivt och prisvärt dödat helcells oralt koleravaccin (OCV) används nu i stor utsträckning för att förhindra kolera i riskområden. Denna regim visade 65 % effekt kvar i minst 3 år och till och med upp till 5 år i endemisk miljö.

Som beskrivs i bipacksedeln är standarddoseringsschemat för OCV två doser med den andra dosen 2 veckor efter den första. I flera kampanjer ansågs det lämpligt att ge en engångsdos till dubbelt så många personer och att ge den andra dosen vid ett senare tillfälle när detta var logistiskt möjligt. Faktum är att modellering av effekten av OCV under ett utbrott visar att när utbudet av vaccin är begränsat (som det är för närvarande), förhindras fler fall om en endosstrategi används eftersom en enstaka dos kan ges till dubbelt så många människor . Även om effekten är lite lägre kommer antalet förebyggda fall att vara högre. Även den enskilde personen i den här situationen kommer att ha det bättre om fler av hans grannar också får vaccin eftersom han gynnas av flockskyddet när fler vaccineras.

En endosstrategi användes under ett utbrott i Zambia 2015-16, men denna första dos följdes sedan upp med en andra dos efter 6 till 8 månader. Jag användes också i Haiti 2016-17 efter orkanen. Även om strategin för fördröjd andra dos har använts och sannolikt kommer att fortsätta att användas under utbrott eller under humanitära kriser, finns det inget genomförbart sätt att bedöma den relativa effektiviteten mot klinisk kolera genom att jämföra ett tvåveckorsintervall med en fördröjd andra dosstrategi.

Även om kliniska effektivitetsprövningar inte är möjliga, är serologiska svar som jämför olika dosintervall möjliga. En sådan studie fann att vibriocidtitrar var likartade om den andra dosen gavs antingen 2 veckor eller 4 veckor efter den första, men studier har inte gjorts med längre dosintervall, som användes i Zambia och Haiti.

Den föreslagna studien kommer att avgöra om att ge den andra dosen av OCV med ett längre intervall kommer att resultera i ett svar på den andra dosen som inte är sämre, eller kanske till och med resulterar i en mer förlängd förhöjd vibriocidtiter. Ur immunologisk synvinkel kan det finnas fördelar med ett längre dosintervall om detta resulterade i ett verkligt boostersvar som upprätthöll en hög antikroppstiter. Även om man erkänner att den vibriocidala titern inte är ett etablerat skyddskorrelat, är det det bästa korrelatet för immunsvaret efter vaccination. Det verkar logiskt att en ihållande hög titer sannolikt är mer effektiv. Tyvärr undersökte de kliniska prövningarna som jämförde 2 veckors och 4 veckors intervallet med Shanchol endast serumtitrarna kort efter doseringen (cirka 2 veckor). Uppföljningsserumprover erhölls inte för att urskilja hur dessa dosintervall jämförts med avseende på varaktigheten av förhöjda serumtitrar.

Nyligen genomförda studier har visat att barn <5 år är sämre skyddade än äldre individer trots att deras serumantikroppssvarsfrekvens (take rates) liknade de äldre försökspersonerna när serumet samlades in cirka två veckor efter att vaccindoserna administrerades. Dessa immunogenicitetsstudier har dock inte undersökt antikroppstitrar när blodprov togs efter ett längre tidsintervall. Därför är det inte känt om antikroppstitrarna minskar i samma takt som äldre försökspersoner. Det kan vara att GMT-titrarna är lägre eller att titrarna faller snabbare hos små barn, och ett annat doseringsintervall kan bibehålla högre titrar. För att jämföra antikroppssvar i olika åldersgrupper planerar vi att stratifiera grupper i åldern 1-4, 5-14 och 15 år och äldre.