Platinakemoterapi plus paklitaxel med bevacizumab och atezolizumab vid metastaserande karcinom i livmoderhalsen (BEATcc)

Inklusionskriterier:

1. Kvinnliga patienter måste vara ≥18 år gamla.
2. Undertecknat informerat samtycke före varje studiespecifik procedur
3. Kan (enligt utredarens bedömning) följa studieprotokollet
4. GOG/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-1
5. Förväntad livslängd ≥3 månader
6. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av metastaserande (stadium IVB), ihållande eller återkommande livmoderhalscancer (andra histologier än skivepitelcancer, adenokarcinom eller adenosquamous kommer att uteslutas) som inte kan användas för botande behandling med kirurgi och/eller strålbehandling. Inkluderingen av patienter med adenokarcinomhistologi kommer att begränsas till 20 % av hela studiepopulationen.
7. Ingen tidigare systemisk anti-cancerterapi för metastaserande eller återkommande sjukdom.
8. Mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1-kriterier.
9. Ett tumörprov är obligatoriskt vid studiestart.

10. Tillräcklig organfunktion:

    Hemoglobin ≥9 g/dL ANC ≥1,5 × 109/L Lymfocytantal ≥0,5 × 109/L Trombocytantal ≥100 x 109/L

11. Tillräcklig leverfunktion:

    Serumalbumin ≥2,5 g/dL Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​×ULN AST och ALT ≤2,5 × övre normalgräns (ULN) eller ≤5 × ULN om tumörinblandning (lever) är närvarande

12. Tillräcklig njurfunktion:

    Patienter med serumkreatinin <1,5 × ULN Urinsticka för proteinuri <2+.

13. Tillräcklig koagulering:

    Blodkoagulationsparametrar (PTT, PT/INR): PT så att det internationella normaliserade förhållandet (INR) är ≤ 1,5 (eller en INR inom intervallet, vanligtvis mellan 2 och 3, om en patient får en stabil dos av terapeutiskt warfarin för behandling venös trombos inklusive pulmonell tromboemboli) och en PTT <1,5 × ULN.

14. Negativa testresultat för hepatit:

    Negativt hepatit B-ytantigentest (HBsAg) vid screening Negativt totalt hepatit B-kärnantikroppstest (HBcAb) vid screening, eller positivt totalt HBcAb-test följt av ett negativt hepatit B-virus (HBV) DNA-test vid screening. HBV DNA-testet kommer att utföras utförs endast för patienter som har ett positivt totalt HBcAb-test.

    Negativt antikroppstest för hepatit C-virus (HCV) vid screening, eller positivt HCV-antikroppstest följt av ett negativt HCV RNA-test vid screening. HCV RNA-testet kommer endast att utföras för patienter som har ett positivt HCV-antikroppstest.

15. Toxicitet relaterade till tidigare behandlingar måste återställas till < grad 2 (med undantag för alopeci).

16. Kvinnliga deltagare måste vara postmenopausala (≥ 12 månader av icke-terapiinducerad amenorré) eller kirurgiskt sterila (avsaknad av äggstockar och/eller livmoder, eller som fått terapeutisk strålning mot bäckenet) eller på annat sätt ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar efter den första studiebehandlingen och samtycker till att avstå från heterosexuellt samlag eller använda enstaka eller kombinerade preventivmetoder som resulterar i en misslyckandefrekvens på <1 % per år under hela studiens behandlingsperiod och i minst 5 månader (om den sista studiedosen innehöll atezolizumab) eller 6 månader (om den sista studiedosen innehöll bevacizumab) efter den sista dosen av studiebehandlingen.

    • Avhållsamhet är acceptabelt endast om det är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder

Exklusions kriterier:

1. Sjukdom som är lämplig för lokal terapi administrerad med kurativ avsikt
2. Tidigare strålbehandling med kobolt (snarare än linjäraccelerator)
3. Patienter med stadium IVA som inte kan ändras till samtidig cellgiftsstrålning eftersom primärbehandling kommer inte att vara berättigade.
4. Pågående sjukdom som involverar urinblåsan eller ändtarmen vid screening/baslinje
5. Bevis på fri luft i buken
6. Bilateral hydronefros, såvida den inte kan lindras genom ureterala stent(ar) eller perkutant dränering
7. Patienter som tidigare behandlats med kemoterapi utom när de används samtidigt med strålbehandling. Patienter som har fått antingen samtidigt paklitaxel med strålbehandling eller karboplatin/paklitaxel som adjuvant behandling är inte kvalificerade för studien.
8. Tidigare behandling med något anti-VEGF-läkemedel, inklusive bevacizumab, CD137-agonister eller immunkontrollpunktsblockadterapier, anti-PD1- eller anti-PDL1-terapeutiska antikroppar eller anti-CTLA 4.
9. Patienter med en samtidig malignitet annan än icke-melanom hudcancer. Patienter med en tidigare invasiv malignitet (förutom icke-melanom hudcancer) som har haft några tecken på sjukdom under de senaste 5 åren eller vars tidigare malignitetsbehandling kontraindikerar den nuvarande protokollbehandlingen.
10. Kända hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression. Det är obligatoriskt att göra en genomsökning av hjärnan vid misstänkta hjärnmetastaser (CT eller MRT) eller ryggmärgskompression (MRT).
11. Historik eller bevis, efter en neurologisk undersökning, av störningar i centrala nervsystemet (CNS), såvida de inte behandlas korrekt med standardmedicinsk behandling, (t. okontrollerade epileptiska anfall). Historik av cerebrovaskulär olycka (CVA, stroke), transient ischemisk attack (TIA) eller subaraknoidal blödning inom sex månader efter det första behandlingsdatumet i denna studie.
12. Patienter med allvarliga icke-läkande sår, sår eller benfraktur.
13. Akut tarmobstruktion eller subocklusionsepisod under de senaste 6 månaderna.
14. Aktiv GI-blödning eller GI-sår
15. Historik av Crohns sjukdom eller inflammatorisk tarmsjukdom
16. Föregående tarmresektion ≤6 veckor före den första studiedosen
17. Historik av divertikulit som kräver medicinsk intervention
18. NCI CTCAE (version 5.0) grad ≥2 enterit
19. Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före dag 1, cykel 1.
20. Kärnbiopsi eller annat mindre kirurgiskt ingrepp, exklusive placering av en vaskulär åtkomstanordning, inom 7 dagar före dag 1, cykel 1.
21. Patienter med aktiv blödning eller patologiska tillstånd som medför hög risk för blödning, såsom känd blödningsstörning, koagulopati eller tumör som involverar stora kärl.
22. Pågående eller nyligen (inom 10 dagar före den första dosen av studieläkemedlet) kronisk daglig behandling med acetylsalicylsyra (>325 mg/dag), klopidogrel (>75 mg/dag), eller aktuell eller nyligen (inom 10 dagar före första dosen av bevacizumab) ) användning av terapeutiska orala eller parenterala antikoagulanter eller trombolytiska medel för terapeutiska ändamål.
23. Patienter med redan existerande grad 2 eller högre perifer neuropati.
24. Historik av någon grad ≥3 venös tromboembolisk händelse (VTE)
25. Patienter med kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom.
26. Vänsterkammars ejektionsfraktion definierad av MUGA/ECHO under den institutionella nedre normalgränsen.
27. Okontrollerad tumörrelaterad smärta
28. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare). Patienter med innestående katetrar (t.ex. PleurX) är tillåtna.
29. Okontrollerad hyperkalcemi (>1,5 mmol/L joniserat kalcium eller kalcium >12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > ULN) eller symptomatisk hyperkalcemi som kräver fortsatt användning av bisfosfonatbehandling eller denosumab.

30. Historik av autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjö Guillagrens syndrom, B, multipel sjukdom vaskulit, glomerulonefrit eller celiaki.

    Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen

31. Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten.
32. Aktiv tuberkulos
33. Allvarliga infektioner inom 4 veckor före cykel 1, dag 1, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation
34. Tecken eller symtom på infektion inom 2 veckor före cykel 1, dag 1
35. Fick terapeutisk oral eller IV antibiotika inom 2 veckor före cykel 1, dag 1
36. Känt humant immunbristvirus (HIV)
37. Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller förväntan att ett sådant levande försvagat vaccin kommer att krävas under studien Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen
38. Alla andra sjukdomar, metabol dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel eller som kan påverka tolkningen av resultaten eller göra patienten med hög risk för behandlingskomplikationer
39. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till IFNs, IL-2) inom 6 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är kortast, före cykel 1, dag 1
40. Behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [anti-TNF]) inom 2 veckor före cykel 1, dag 1. Användning av kortikosteroider är tillåten som premedicinering för paklitaxelbaserad regim. Alla patienter ska premedicineras innan de får kemoterapi (inklusive med kortikosteroider) i enlighet med receptinformationen för paklitaxel och cisplatin/karboplatin och riktlinjerna för institutionell vård.
41. För närvarande deltar eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
42. Tidigare anti-cancer monoklonal antikropp (mAb), tidigare kemoterapi, riktad terapi med små molekyler som förstahandsbehandling för behandling av metastaserad eller återkommande livmoderhalscancer.
43. Kvinnor som ammar eller är gravida
44. Känd överkänslighet mot bevacizumab, atezolizumab eller något av deras hjälpämnen (inklusive Cremophor)
45. Påvisande av någon annan neurologisk eller metabolisk dysfunktion, som hittats vid fysisk undersökning eller laboratorietester som involverar en rimlig misstanke om förekomsten av en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindicerar användningen av ett experimentellt läkemedel, eller som innebär en ökad risk för patienten av behandlingsrelaterad komplikationer
46. Ingen medicinsk eller psykiatrisk sjukdom som kan hindra utförandet av en systemisk eller kirurgisk behandling.