Säkerhet och effekt av DCR-PHXC hos patienter med PH1/2 och ESRD (PHYOX7)

Inklusionskriterier:

1. Fyra åldersgrupper av deltagare kommer att anmälas, i ordning:

   1. vuxna och ungdomar (åldern ≥ 12 år)
   2. barn 6 till 11 år
   3. barn 2 till 5 år
   4. spädbarn och nyfödda från födseln till < 2 års ålder
2. . Dokumenterad diagnos av PH1 eller PH2, bekräftad genom genotypning
3. Uppskattad GFR vid screening <30mL/min normaliserad till 1,73m^2 BSA
4. Medelvärde av 2 plasmaoxalat >20μmol/L under screening
5. För deltagare som får hemodialys eller peritonealdialys måste den totala varaktigheten av hemodialys eller peritonealdialys vara mindre än 18 månader och hemodialys eller peritonealdialys måste ha varit stabil i minst 2 veckor före screening.

6. Kroppsvikt av:

   1. vuxna och ungdomar i åldern ≥ 12 år: ≥ 31,0 kg
   2. barn 6 till 11 år: ≥ 12 kg
   3. barn 2 till 5 år: ska fastställas
   4. spädbarn och nyfödda från födseln till < 2 års ålder: ska fastställas

7. Man eller kvinna

   1. Manliga deltagare:

      • En manlig deltagare med en kvinnlig partner i fertil ålder måste gå med på att använda preventivmedel under behandlingsperioden och i minst 12 veckor efter den sista dosen av studieinterventionen och avstå från att donera spermier under denna period.

   2. Kvinnliga deltagare:

      • En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

      Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP).

      • ELLER
      • En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen under behandlingsperioden och i minst 12 veckor efter den sista dosen av studieintervention och samtycker till att avstå från att skörda/frysa ägg under denna period.
   3. Preventivmedelsanvändning av män eller kvinnor bör överensstämma med lokala bestämmelser om preventivmetoder för dem som deltar i kliniska studier.

8. Deltagare (och/eller deltagarens förälder eller vårdnadshavare om deltagaren är minderårig [definierad som patient <18 år, eller yngre än myndig ålder enligt lokala bestämmelser]) kan ge undertecknat informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i protokollet.

   1. Ungdomar (12 till < 18 år, eller äldre än 12 år men yngre än myndig ålder enligt lokala bestämmelser) måste kunna ge skriftligt medgivande för deltagande.
   2. För barn yngre än 12 år kommer samtycke att baseras på lokala bestämmelser
9. Ansluten till eller är förmånstagare i ett sjukförsäkringssystem (om tillämpligt enligt nationella bestämmelser)

Exklusions kriterier:

1. Tidigare levertransplantation; eller planerad transplantation inom 6 månader från dag 1. Tidigare njurtransplantation är tillåten.
2. Dokumenterade bevis på kliniska manifestationer av allvarlig systemisk oxalos (inklusive redan existerande näthinne-, hjärta- eller hudförkalkning, eller historia av svår skelettsmärta, patologiska frakturer eller bendeformationer)

3. Förekomst av tillstånd eller komorbiditeter som skulle störa studieöverensstämmelse eller datatolkning eller potentiellt påverka patientsäkerheten inklusive, men inte begränsat till:

   1. Allvarlig interkurrent sjukdom
   2. Kända orsaker till aktiv leversjukdom/skada (t.ex. alkoholisk leversjukdom, icke-alkoholisk fettleversjukdom/steatohepatit)
   3. Icke-PH-relaterade tillstånd som bidrar till njurinsufficiens
   4. Läkarens oro över intag av missbruk av droger eller överdrivet alkoholintag, eller historia av överdrivet alkoholintag under de två åren före inskrivningen (definierad som ≥ 21 enheter alkohol per vecka hos män och ≥ 14 enheter alkohol per vecka hos kvinnor; en "enhet" alkohol motsvarar en 12 ounce öl, 4 ounce glas vin eller 1 ounce shot starksprit)
4. Användning av ett RNAi-läkemedel, annat DCR-PHXC, under de senaste 6 månaderna

5. Historik med en eller flera av följande reaktioner på en oligonukleotidbaserad behandling:

   1. Allvarlig trombocytopeni (trombocytantal ≤ 100 000/µL)
   2. Levertoxicitet, definierad som alanintransaminas (ALT) eller aspartattransaminas (AST) > 3 gånger den övre normalgränsen (ULN) och total bilirubin > 2 × ULN eller internationellt normaliserat förhållande (INR) >1,5
   3. Allvarliga influensaliknande symtom som leder till att behandlingen avbryts
   4. Lokaliserad hudreaktion från injektionen (graderad allvarlig) som leder till att behandlingen avbryts
   5. Koagulopati/kliniskt signifikant förlängning av koaguleringstiden
6. Deltagande i någon klinisk studie där de fick ett annat prövningsläkemedel (IMP) än DCR-PHXC inom 4 månader före screening.
7. Avvikelser i leverfunktionstest: ALAT och/eller ASAT >1,5 × ULN för ålder och kön
8. Positivt anti-dubbelsträngad deoxiribonukleinsyra (anti-dsDNA) antikroppstest vid screening
9. Känd överkänslighet mot DCR-PHXC eller någon av dess ingredienser
10. Oförmåga eller ovilja att följa de specificerade studieprocedurerna, inklusive livsstilsöverväganden