Effekter av epigenetisk reglering vid kroniskt bäckensmärtasyndrom

CPPS är ett tillstånd som beräknas drabba upp till 15 % av den manliga befolkningen med de flesta diagnoser mellan 35-45 år. Betecknad av närvaron av smärta i frånvaro av bakteriell infektion i mer än tre månader, har den okänd, förmodligen komplex etiologi, som hittills har försvårat ansträngningarna att fastställa effektiva behandlingsstrategier. Symtomens heterogena karaktär och sjukdomsförloppets längd före upptäckt, presentation eller diagnos förvärrar bara dessa problem ytterligare. Denna studie syftar till att identifiera defekter i immunaktivering eller -reglering som kan påverka en undergrupp av patienter med CP/CPPS. Denna delmängd tycks ha en minskad förmåga att åstadkomma ett reglerande immunsvar, samtidigt som det framkallar ett överdrivet aktiverat immunsvar. Defekterna som vi visar verkar vara kopplade till förändrad metylering av gener involverade i både immunreglering och immunaktivering. Syftet med denna studie kommer att ge definitiva bevis på en roll för epigenetiska förändringar i immunceller hos patienter med CP/CPPS. Detta är begreppsmässigt ett stort framsteg - eftersom en mängd olika faktorer, inklusive tidiga stresshändelser i livet, prostatainfektioner, miljövariabler, alla kan bidra till epigenetisk förändring och kan därför förklara både de anekdotiska etiologierna som beskrivs i detta syndrom såväl som svårigheten att fastställa en exakt etiologisk mekanism. Specifikt leder våra data oss till att anta att epigenetiska förändringar i regulatoriska och proinflammatoriska immunvägar underbygger utvecklingen av kronisk bäckensmärta i CPPS. I denna studie föreslår vi att validera våra preliminära fynd i en större uppsättning CP/CPPS-patienter och kontroller samt använda murina modeller av prostatit för att förstå mekanismen som driver förändrade IL-10 och IL-7/LFA-1-medierade immunsvar både på systemisk nivå och prostatanivå. Om epigenetiska defekter och funktionella brister kan påvisas, skulle diagnos- och behandlingsmetoder kunna riktas bättre mot korrigering av dessa kroniska brister snarare än på etiologiska agens/vägar som är i det förflutna.

BAKGRUND:

Prostatit står för cirka 2 miljoner polikliniska besök per år i USA, inklusive 1 % av besöken till primärvårdsläkare. Kroniskt bäckensmärtasyndrom (CPPS) står för 90 % av all kronisk prostatit men har ingen väldefinierad etiologi. Det kännetecknas kliniskt av symtom på smärta i perineum, testiklar, penis, suprapubiska området, dysuri och djupgående minskningar av patientens livskvalitet. Epidemiologiska observationer indikerar att prostatittillstånd är den vanligaste urologiska diagnosen hos unga män och den tredje vanligaste urologiska diagnosen hos män äldre än 50 år, vilket motsvarar 8-12 % av besöken på urologimottagningen. NIH konsensusdefinition och klassificering identifierar fyra kategorier av prostatit. Kategori I och II har bakteriell etiologi medan resten tros vara icke-bakteriella i etiologi.

Kategori III är uppdelad i inflammatoriska (IIIa) och icke-inflammatoriska (IIIb) subtyper, baserat på närvaron av vita blodkroppar i uttryckt prostatiska sekret (EPS). Kategori III prostatit eller kroniskt bäckensmärta syndrom (CPPS) är den vanligaste prostatit som observeras i medicinsk praxis med en prevalensfrekvens i den allmänna befolkningen från 5 % till 14,2 %. CPPS är en dåligt förstådd enhet som kännetecknas av bäckensmärta eller perineal smärta, irriterande tömningssymptom och sexuell dysfunktion.