Fas 1b-studie av RAY121 i immunologiska sjukdomar (RAINBOW-prövning)

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat formulär för informerat samtycke
2. Ålder >= 18 och <=75 vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (förutom BP; Ålder >=18 och <= 85 med Karnofsky-poäng >= 60 % vid screening)
3. Förmåga att följa studieprotokollet
4. För kvinnor i fertil ålder: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda mycket effektiva preventivmetoder
5. För män: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel, och avtal om att avstå från att donera spermier

6. APS-kohort: Etablerad primär APS definierad av följande kriterier (minst ett av laboratoriekriterierna och ett av de kliniska kriterierna måste uppfyllas):

   • Laboratoriekriterier (aPL-profil)

     • Ihållande positivt lupus antikoagulant (LA) test
     • Ihållande positiv antikardiolipin (aCL) immunoglobulin G (IgG) isotyp
     • Ihållande positiv anti-beta-2 glykoprotein-1 (aβ2GPI) IgG isotyp

   • Kliniska kriterier

     • Livedoid vaskulopati och förekomst av hudsår
     • Akut/kronisk aPL nefropati

7. BP-kohort:

   • 1) Ålder >= 18 och <= 85 med Karnofsky-poäng >= 60 %
   • 2) Övervägande kutana lesioner
   • 3) Diagnos med BP med följande positiva bedömningar:
   • en positiv direkt immunfluorescens, och antingen
   • b Positiv indirekt immunfluorescens, eller
   • c Positiv serologi på ELISA för BP180-autoantikropp
   • 4) Bullous Pemphigoid Disease Area Index (BPDAI) poäng >= 20
   • 5) Veckomedelvärde för dagligt toppvärde för klåda (PP-NRS) >=4
   • 6) Acceptera att fotografera bullösa lesioner

8. BS-kohort:

   • 1) Diagnostiserats med BS
   • 2) Munsår som inträffat minst 3 gånger under den föregående 12-månadersperioden
   • 3) Ha minst 2 munsår under de fyra veckorna före screening
   • 4) Ha minst 2 munsår i vecka 0
   • 5) Ha tidigare behandling med minst 1 icke-biologisk BS-behandling
   • 6) Patienter som behöver systemisk terapi vars orala eller mukokutana sår inte kan kontrolleras adekvat med lokal terapi

9. DM-kohort:

   • 1) Diagnostiserats med definitiva eller troliga inflammatoriska myopatier och kategoriserad som DM
   • 2) Patienter med otillräckligt svar på kortikosteroider och/eller immunsuppressiva medel eller intolerans mot DM-terapier

   • 3) Manuellt muskeltest-8 (MMT-8) poäng < 142, med minst en abnormitet i följande kärnuppsättningsmått:

     • Patient Global Activity Visual Analog Scale (PtGA-VAS) >= 2 cm
     • Physician Global Activity Visual Analog Scale (PhGA-VAS) >= 2 cm
     • Global extramuskulär aktivitet >= 2 cm
     • Minst ett muskelenzym > 1,5 gånger övre normalgräns (ULN)
     • Health Assessment Questionnaire (HAQ) >= 0,25
   • 4) Måttlig till svår DM definierad som CDASI-aktivitetspoäng > 14

10. IMNM-kohort:

    • 1) Kliniskt diagnostiserad med IMNM som anti-HMGCR myopati eller anti-SRP myopati
    • 2) Kreatinkinas (CK) > 1 000 U/L
    • 3) Patienter som har ett otillräckligt svar på kortikosteroider och/eller immunsuppressiva medel eller intolerans mot IMNM-behandlingar
    • 4) MMT-8-poäng < 142

11. ITP-kohort:

    • 1) Bekräftad diagnos av ihållande/kronisk ITP baserat på följande kriterier:

      • ITP definieras enligt gällande riktlinjer
      • Trombocytantal <= 30 × 10^9/L vid 2 på varandra följande tillfällen
    • 2) Brist på ett ihållande adekvat trombocytantal svar på en trombopoietinreceptoragonist och minst en annan ITP-behandling eller en andra trombopoietinreceptoragonist (TPO-RA)
    • 3) En historia av svar med trombocytantalet ökar med mer än 20 × 10^9/L från baslinjen med minst en tidigare behandlingslinje

Exklusions kriterier:

1. Anamnes på anafylaxi eller överkänslighet mot ett biologiskt medel
2. Aktiv infektion som kräver systemisk antiviral, antibiotika eller svampdödande
3. Planerad operation under studien
4. Gravid eller ammar, eller planerar att bli gravid
5. Alla allvarliga medicinska tillstånd eller abnormiteter i kliniska laboratorietester som utesluter patientens säkra deltagande i och slutförande av studien
6. Kliniskt signifikanta EKG-avvikelser
7. Missbruk av olaglig drog eller alkohol
8. Klinisk diagnos av andra autoimmuna sjukdomar än målsjukdomen (förutom Sjögrens syndrom vid DM och IMNM)
9. Positivt för hepatit B ytantigen
10. Positiv för antikropp mot hepatit C-virus
11. Positivt för antikropp mot humant immunbristvirus
12. Bevis på aktuell infektion med tuberkulos
13. Historik av cancer inom 5 år
14. Behandling med undersökningsterapi inom 28 dagar eller 5 halveringstider
15. Tidigare och aktuell behandling med anti-C1s antikropp när som helst
16. Andra komplementhämmare inom 3 månader
17. Patienter som får behandlingar som faller under de förbjudna terapikriterierna
18. Patienter med ett förhöjt alaninaminotransferas eller aspartataminotransferas > 1,5 × ULN i kombination med ett förhöjt totalbilirubin > 1,5 × ULN

19. APS-kohort:

    • 1) APS associerad med annan systemisk autoimmun sjukdom
    • 2) Akut trombos (arteriell eller venös akut trombosdiagnos) inom 30 dagar före screening
    • 3) Patienter med trombotisk APS utan antikoagulationsbehandling
    • 4) Behandling med förbjudna läkemedel

20. BP-kohort:

    • 1) Inledande av behandling med eller ökning av dosen av systemisk eller topikal kortikosteroid inom 2 veckor
    • 2) Nuvarande behandling med ett läkemedel som kan orsaka eller förvärra blodtrycket om inte dosen har varit stabil
    • 3) Initiering av behandling med lokal kalcineurinhämmare eller topikal fosfodiesteras (PDE) 4-hämmare inom 7 dagar
    • 4) Behandling med förbjudna läkemedel

21. BS-kohort:

    • 1) BS-relaterade aktiva större organinvolvering-okulära lesioner som kräver immunsuppressiv terapi, pulmonell (t.ex. lungartäraneurysm), vaskulär (t.ex. tromboflebit), gastrointestinala (t.ex. sår längs mag-tarmkanalen) och centrala nervsystem, (t.ex. meningoencefalit) manifestationer
    • 2) Tidigare venös eller arteriell trombos inom 1 år
    • 3) Behandling med förbjudna läkemedel

22. DM-kohort:

    • 1) PhGA-VAS-förbättring >= 3, eller kliniskt relevant förbättring mellan screening och baslinje
    • 2) Överlappande myosit (förutom överlappning med Sjögrens syndrom), bindvävssjukdomsassocierad DM, inklusionskroppsmyosit, polymyosit, IMNM, juvenil DM eller läkemedelsinducerad myopati
    • 3) Cancerrelaterad myosit
    • 4) Betydande muskelskador
    • 5) Tidigare anamnes på allvarlig interstitiell lungsjukdom, allvarlig icke-infektiös lunginflammation som krävde aktiv intervention eller flera episoder av lungsjukdom
    • 6) Allvarlig andningsmuskelsvaghet
    • 7) Svår bulbar pares
    • 8) Behandling med förbjudna läkemedel

23. IMNM-kohort:

    • 1) PhGA-VAS-förbättring >= 3, eller kliniskt relevant förbättring mellan screening och baslinje
    • 2) Överlappande myosit (förutom överlappning med Sjögrens syndrom), bindvävssjukdomsassocierad DM, inklusionskroppsmyosit, polymyosit, juvenil DM eller läkemedelsinducerad myopati
    • 3) Cancerrelaterad myosit
    • 4) Betydande muskelskador
    • 5) Tidigare anamnes på allvarlig interstitiell lungsjukdom (ILD), allvarlig icke-infektiös lunginflammation som krävde aktiv intervention, eller flera episoder av lungsjukdom
    • 6) Allvarlig andningsmuskelsvaghet
    • 7) Svår bulbar pares
    • 8) Behandling med förbjudna läkemedel

24. ITP-kohort:

    • 1) Sekundär ITP
    • 2) Klinisk diagnos eller historia av myelodysplastiskt syndrom eller autoimmun hemolytisk anemi
    • 3) Tidigare venös eller arteriell trombos inom 12 månader
    • 4) Patienter som fick större blödningar inom 4 veckor
    • 5) Behandling med förbjudna mediciner

    • 6) Alla laboratorietestresultat uppfyller något av följande kriterier vid screening:

      • Hemoglobin <10 g/dL
      • Sköldkörtelstimulerande hormon >= 10 μIU/mL