AR-67（以前称为 DB-67）在难治性或转移性实体恶性肿瘤成年患者中的研究

研究概览：

喜树碱是一类有效的抗癌药物，可抑制 DNA 拓扑异构酶 I。拓扑替康和伊立替康是 FDA 批准的两种目前用于临床的第二代同系物，具有一系列活性，包括结直肠癌、卵巢癌和肺癌。 不幸的是，这些药物受到不稳定的 α-羟基-δ-内酯药效团的阻碍，该药效团水解产生无活性的羧酸盐形式的药物。

AR-67（以前称为 DB-67）（7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxycamptothecin）是第三代类似物，设计为血液稳定且高效。 其增强的稳定性源于两个因素：(1) AR-67（以前称为 DB-67）具有高度亲脂性，可分成脂质双层，从而防止其在血流的水环境中水解，以及 (2) 10-羟基该药物的功能有效地消除了羧酸盐药物形式与白蛋白的高亲和力相互作用，这在之前已被证明可以降低循环中活性内酯物质的水平。

基于其稳定性和活性，AR-67（以前称为 DB-67）被美国国家癌症研究所 (NCI) 选择用于快速介入开发 (RAID) 计划的第一周期开发。 来自周期 I 的数据，以及来自合作努力的独立数据，揭示了令人印象深刻的体外和体内抗肿瘤活性，特别是在颅内神经胶质瘤模型系统中。 通过 RAID 计划的持续支持，该药物已在小鼠、大鼠和比格犬中进行了广泛研究，并确定了临床前 MTD。 经过对各种制剂的广泛研究，Cremophor:ethanol 化合物已被确定为最适合人体 I 期研究的化合物，并且 GMP 级药物产品已经精制和完成。 该协议描述了使用 AR-67（以前称为 DB-67）对人类进行的初始阶段 I 研究。

主要终点：

• 估计 MTD 并描述静脉注射 AR-67（以前称为 DB-67）的 DLT，每天一次，每 21 天一次，连续 5 天，用于标准疗法无效的复发性或难治性实体瘤成人。

次要终点：

• 表征 AR-67（以前称为 DB-67）及其代谢物在静脉内给药后的血浆药代动力学。
• 探讨多态性在肝酶和外排或摄取蛋白介导的药物代谢和转运中的药物遗传学效应，并将这些多态性与 AR-67（以前称为 DB-67）药代动力学和毒性相关联。