Étude de l'AR-67 (anciennement DB-67) chez des patients adultes atteints de tumeurs malignes solides réfractaires ou métastatiques

Aperçu de l'étude :

Les camptothécines sont une classe puissante de médicaments anticancéreux qui inhibent l'ADN topoisomérase I. Le topotécan et l'irinotécan sont deux congénères de deuxième génération approuvés par la FDA actuellement utilisés en clinique et ont un spectre d'activité qui comprend les cancers colorectal, ovarien et pulmonaire. Malheureusement, ces médicaments sont gênés par un pharmacophore α-hydroxy-δ-lactone labile, qui s'hydrolyse pour donner la forme carboxylate inactive du médicament.

AR-67 (anciennement DB-67) (7-t-butyldiméthylsilyl-10-hydroxycamptothécine) est un analogue de troisième génération conçu pour être stable dans le sang et très puissant. Sa stabilité accrue résulte de deux facteurs : (1) l'AR-67 (anciennement DB-67) est hautement lipophile, se répartissant en bicouches lipidiques, le protégeant ainsi de l'hydrolyse dans le milieu aqueux de la circulation sanguine, et (2) le 10-hydroxy la fonctionnalité du médicament élimine efficacement les interactions de haute affinité de la forme médicamenteuse carboxylate avec l'albumine, dont il a été précédemment démontré qu'elle diminuait les niveaux des espèces lactones actives dans la circulation.

Sur la base de sa stabilité et de son activité, AR-67 (anciennement DB-67) a été sélectionné par le National Cancer Institute (NCI) pour être développé dans le cadre du premier cycle du programme Rapid Access to Intervention Development (RAID). Les données du cycle I, ainsi que des données indépendantes issues d'efforts de collaboration, ont révélé une activité antitumorale in vitro et in vivo impressionnante, en particulier dans un système de modèle de gliome intracrânien. Grâce au soutien continu du programme RAID, le médicament a été largement étudié chez la souris, le rat et le chien beagle et la MTD préclinique a été déterminée. Après une enquête approfondie sur diverses formulations, un composé Cremophor:éthanol a été identifié comme le plus approprié pour l'étude de phase I chez l'homme et le produit médicamenteux de qualité GMP a été affiné et achevé. Ce protocole décrit l'étude initiale de phase I chez l'homme utilisant AR-67 (anciennement DB-67).

Critère principal :

• Estimer la MTD et décrire la DLT de l'AR-67 intraveineux (anciennement DB-67) administré une fois par jour pendant 5 jours tous les 21 jours à des adultes atteints de tumeurs solides récurrentes ou réfractaires pour lesquelles les traitements standard ne sont pas efficaces.

Critères secondaires :

• Caractériser la pharmacocinétique plasmatique de l'AR-67 (anciennement DB-67) et de ses métabolites après administration intraveineuse.
• Explorer les effets pharmacogénétiques des polymorphismes dans le métabolisme et le transport des médicaments médiés par les enzymes hépatiques et par les protéines d'efflux ou d'absorption, respectivement, et relier ces polymorphismes à la pharmacocinétique et à la toxicité de l'AR-67 (anciennement DB-67).