Studie van AR-67 (voorheen DB-67) bij volwassen patiënten met refractaire of gemetastaseerde solide maligniteiten

Overzicht van studie:

Camptothecinen zijn een krachtige klasse van geneesmiddelen tegen kanker die DNA-topoisomerase I remmen. Topotecan en irinotecan zijn twee door de FDA goedgekeurde congeneren van de tweede generatie die momenteel klinisch worden gebruikt en die een werkingsspectrum hebben dat colorectale, eierstok- en longkanker omvat. Helaas worden deze medicijnen gehinderd door een labiele α-hydroxy-δ-lacton-farmacofoor, die hydrolyseert om de inactieve carboxylaatvorm van het medicijn op te leveren.

AR-67 (voorheen DB-67) (7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxycamptothecine) is een analoog van de derde generatie die is ontwikkeld om bloedstabiel en zeer krachtig te zijn. De verbeterde stabiliteit is het resultaat van twee factoren: (1) AR-67 (voorheen DB-67) is zeer lipofiel, verdeelt zich in lipidedubbellagen, waardoor het wordt beschermd tegen hydrolyse in het waterige milieu van de bloedbaan, en (2) de 10-hydroxy functionaliteit van het geneesmiddel ablateert effectief de interacties met hoge affiniteit van de carboxylaatgeneesmiddelvorm met albumine, waarvan eerder is aangetoond dat het de niveaus van de actieve lactonspecies in de bloedsomloop vermindert.

Op basis van zijn stabiliteit en activiteit werd AR-67 (voorheen DB-67) door het National Cancer Institute (NCI) geselecteerd voor ontwikkeling in de eerste cyclus van het Rapid Access to Intervention Development (RAID)-programma. Gegevens uit cyclus I, evenals onafhankelijke gegevens van gezamenlijke inspanningen, onthulden indrukwekkende in vitro en in vivo antitumoractiviteit, met name in een intracraniaal glioommodelsysteem. Door de voortdurende ondersteuning van het RAID-programma is het medicijn uitgebreid bestudeerd bij muizen, ratten en beagle-honden en is de preklinische MTD bepaald. Na uitgebreid onderzoek van verschillende formuleringen is een Cremophor:ethanol-verbinding geïdentificeerd als de meest geschikte voor de fase I-studie bij mensen en is het geneesmiddel van GMP-kwaliteit verfijnd en voltooid. Dit protocol beschrijft de eerste fase I-studie bij mensen met behulp van AR-67 (voorheen DB-67).

Primair eindpunt:

• Om de MTD te schatten en de DLT te beschrijven van intraveneuze AR-67 (voorheen DB-67) eenmaal daags gedurende 5 dagen elke 21 dagen toegediend aan volwassenen met recidiverende of refractaire solide tumoren waarbij standaardtherapieën niet effectief zijn.

Secundaire eindpunten:

• Karakteriseren van de plasmafarmacokinetiek van AR-67 (voorheen DB-67) en zijn metabolieten na intraveneuze toediening.
• Onderzoeken van de farmacogenetische effecten van polymorfismen op het metabolisme en transport van geneesmiddelen, respectievelijk gemedieerd door leverenzymen en door efflux- of opname-eiwitten, en deze polymorfismen in verband brengen met de farmacokinetiek en toxiciteit van AR-67 (voorheen DB-67).