Studio di AR-67 (precedentemente DB-67) in pazienti adulti con neoplasie solide refrattarie o metastatiche

Panoramica dello studio:

Le camptotecine sono una potente classe di farmaci antitumorali che inibiscono la DNA topoisomerasi I. Topotecan e irinotecan sono due congeneri di seconda generazione approvati dalla FDA attualmente in uso clinico e hanno uno spettro di attività che include tumori del colon-retto, delle ovaie e del polmone. Sfortunatamente, questi farmaci sono ostacolati da un labile farmacoforo α-idrossi-δ-lattone, che si idrolizza per produrre la forma carbossilata inattiva del farmaco.

AR-67 (precedentemente DB-67) (7-t-butildimetilsilil-10-idrossicamptotecina) è un analogo di terza generazione progettato per essere stabile nel sangue e molto potente. La sua maggiore stabilità deriva da due fattori: (1) AR-67 (precedentemente DB-67) è altamente lipofilo, si suddivide in doppi strati lipidici, proteggendolo così dall'idrolisi nell'ambiente acquoso del flusso sanguigno, e (2) il 10-idrossi la funzionalità del farmaco abla efficacemente le interazioni ad alta affinità della forma del farmaco carbossilato con l'albumina, che ha precedentemente dimostrato di diminuire i livelli delle specie lattoniche attive nella circolazione.

Sulla base della sua stabilità e attività, AR-67 (precedentemente DB-67) è stato selezionato dal National Cancer Institute (NCI) per lo sviluppo nel primo ciclo del programma Rapid Access to Intervention Development (RAID). I dati del ciclo I, così come i dati indipendenti dagli sforzi di collaborazione, hanno rivelato un'impressionante attività antitumorale in vitro e in vivo, in particolare in un sistema modello di glioma intracranico. Grazie al continuo supporto del programma RAID, il farmaco è stato ampiamente studiato su topi, ratti e cani beagle e ne è stato determinato l'MTD preclinico. Dopo approfondite indagini su varie formulazioni, un composto Cremophor:etanolo è stato identificato come il più appropriato per lo studio di fase I sugli esseri umani e il prodotto farmaceutico di grado GMP è stato perfezionato e completato. Questo protocollo descrive la fase iniziale che studio negli esseri umani utilizzando AR-67 (precedentemente DB-67).

Endpoint primario:

• Stimare l'MTD e descrivere la DLT dell'AR-67 per via endovenosa (precedentemente DB-67) somministrato una volta al giorno per 5 giorni ogni 21 giorni ad adulti con tumori solidi ricorrenti o refrattari in cui le terapie standard non sono efficaci.

Endpoint secondari:

• Caratterizzare la farmacocinetica plasmatica di AR-67 (precedentemente DB-67) e dei suoi metaboliti dopo somministrazione endovenosa.
• Esplorare gli effetti farmacogenetici dei polimorfismi nel metabolismo e nel trasporto dei farmaci mediati rispettivamente dagli enzimi epatici e dalle proteine ​​di efflusso o assorbimento e correlare questi polimorfismi alla farmacocinetica e alla tossicità dell'AR-67 (precedentemente DB-67).