Estudio de AR-67 (anteriormente DB-67) en pacientes adultos con neoplasias malignas sólidas refractarias o metastásicas

Descripción general del estudio:

Las camptotecinas son una clase potente de medicamentos contra el cáncer que inhiben la ADN topoisomerasa I. El topotecán y el irinotecán son dos congéneres de segunda generación aprobados por la FDA actualmente en uso clínico y tienen un espectro de actividad que incluye cáncer colorrectal, de ovario y de pulmón. Desafortunadamente, estos fármacos se ven obstaculizados por un farmacóforo lábil de α-hidroxi-δ-lactona, que se hidroliza para producir la forma carboxilato inactiva del fármaco.

AR-67 (anteriormente DB-67) (7-t-butildimetilsilil-10-hidroxicamptotecina) es un análogo de tercera generación diseñado para ser estable en sangre y muy potente. Su estabilidad mejorada resulta de dos factores: (1) AR-67 (anteriormente DB-67) es altamente lipofílico, se divide en bicapas lipídicas, protegiéndolo así de la hidrólisis en el medio acuoso del torrente sanguíneo, y (2) el 10-hidroxi la funcionalidad del fármaco anula eficazmente las interacciones de alta afinidad de la forma carboxilato del fármaco con la albúmina, que se ha demostrado previamente que disminuye los niveles de las especies de lactona activa en la circulación.

Sobre la base de su estabilidad y actividad, AR-67 (anteriormente DB-67) fue seleccionado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) para su desarrollo en el primer ciclo del programa Rapid Access to Intervention Development (RAID). Los datos del ciclo I, así como los datos independientes de los esfuerzos de colaboración, revelaron una impresionante actividad antitumoral in vitro e in vivo, particularmente en un sistema modelo de glioma intracraneal. A través del apoyo continuo del programa RAID, el fármaco se ha estudiado ampliamente en ratones, ratas y perros beagle y se ha determinado la MTD preclínica. Después de una extensa investigación de varias formulaciones, se identificó un compuesto Cremophor:etanol como el más apropiado para el estudio de fase I en humanos y se refinó y completó el producto farmacéutico de grado GMP. Este protocolo describe el estudio inicial de fase I en humanos usando AR-67 (anteriormente DB-67).

Variable principal:

• Estimar la MTD y describir la DLT de AR-67 intravenoso (anteriormente DB-67) administrado una vez al día durante 5 días cada 21 días a adultos con tumores sólidos recurrentes o refractarios en los que las terapias estándar no son efectivas.

Puntos finales secundarios:

• Caracterizar la farmacocinética plasmática de AR-67 (anteriormente DB-67) y sus metabolitos después de la administración intravenosa.
• Explorar los efectos farmacogenéticos de los polimorfismos en el metabolismo y el transporte de fármacos mediados por enzimas hepáticas y por proteínas de salida o captación, respectivamente, y relacionar estos polimorfismos con la farmacocinética y la toxicidad de AR-67 (anteriormente DB-67).