Изучение AR-67 (ранее DB-67) у взрослых пациентов с рефрактерными или метастатическими солидными злокачественными опухолями

Обзор исследования:

Камптотецины представляют собой мощный класс противоопухолевых препаратов, которые ингибируют ДНК-топоизомеразу I. Топотекан и иринотекан являются двумя конгенерами второго поколения, одобренными FDA, которые в настоящее время используются в клинической практике и обладают спектром действия, включающим колоректальный рак, рак яичников и рак легких. К сожалению, этим лекарствам препятствует наличие лабильного фармакофора α-гидрокси-δ-лактона, который гидролизуется с образованием неактивной карбоксилатной формы лекарства.

AR-67 (ранее DB-67) (7-трет-бутилдиметилсилил-10-гидроксикамптотецин) представляет собой аналог третьего поколения, разработанный для обеспечения стабильности в крови и высокой активности. Его повышенная стабильность является результатом двух факторов: (1) AR-67 (ранее DB-67) обладает высокой липофильностью, разделяясь на липидные бислои, что защищает его от гидролиза в водной среде кровотока, и (2) 10-гидрокси функциональность препарата эффективно устраняет высокоаффинные взаимодействия карбоксилатной лекарственной формы с альбумином, которые, как было показано ранее, снижают уровни активных видов лактона в кровотоке.

На основании его стабильности и активности AR-67 (ранее DB-67) был выбран Национальным институтом рака (NCI) для разработки в первом цикле программы Rapid Access to Intervention Development (RAID). Данные цикла I, а также независимые данные совместных усилий показали впечатляющую противоопухолевую активность in vitro и in vivo, особенно в модельной системе внутричерепной глиомы. Благодаря постоянной поддержке программы RAID препарат был тщательно изучен на мышах, крысах и гончих собаках, и была определена доклиническая MTD. После тщательного исследования различных составов соединение Cremophor:этанол было определено как наиболее подходящее для фазы I исследования на людях, а лекарственный препарат класса GMP был усовершенствован и завершен. В этом протоколе описывается начальная фаза I исследования на людях с использованием AR-67 (ранее DB-67).

Основная конечная точка:

• Оценить MTD и описать DLT внутривенного AR-67 (ранее DB-67), вводимого один раз в день в течение 5 дней каждые 21 день взрослым с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями, при которых стандартные методы лечения неэффективны.

Вторичные конечные точки:

• Охарактеризовать плазменную фармакокинетику AR-67 (ранее DB-67) и его метаболитов после внутривенного введения.
• Изучить фармакогенетические эффекты полиморфизмов в метаболизме и транспорте лекарств, опосредованных ферментами печени и белками оттока или поглощения, соответственно, и связать эти полиморфизмы с фармакокинетикой и токсичностью AR-67 (ранее DB-67).