GSK2251052 治疗复杂腹腔内感染

纳入标准：

• 至少 18 岁的成人受试者。

注意 可以招收非生育或生育潜力的女性。 招收有生育能力的女性并不禁忌；但是，有生育能力的女性在进入研究时必须进行阴性妊娠试验，并且必须在进入研究前至少 30 天采取充分的避孕措施。 此外，受试者同意在整个研究治疗期间采用以下方法之一避免怀孕：

• 节制;或者，
• 口服避孕药，联合雌激素/黄体酮或单独使用黄体酮，加上额外的屏障方法[即避孕套、封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）或阴道杀精剂（泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂）]；或者，
• 可注射黄体酮；或者
• 左炔诺孕酮植入物；或者，
• 雌激素阴道环；或者，
• 经皮避孕贴片；或者
• 宫内节育器（IUD）或宫内节育系统（IUS）在宫内节育器或宫内节育器产品标签上显示失败率低于1%；或者，
• 有一个已绝育的男性伴侣（输精管结扎术并有无精子症的记录）。
• 双重屏障方法：避孕套和封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）和阴道杀精剂（泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂）
• 如果女性进行了输卵管结扎或子宫切除术，则被认为没有生育能力；或绝经后，定义为 12 个月的自发性闭经 [在有疑问的情况下，血样同时卵泡刺激素 (FSH) > 40 MlU/ml 和雌二醇 < 40 pg/ml (<147 pmol/L) 可确诊]
• 受试者有全身炎症反应的证据，据信与腹内感染过程有关，但没有其他感染源的证据（例如，导管相关、肺、泌尿道）
• 受试者的白细胞计数异常（>12,000/µL 或 <4,000/µL 或 >10% 条带）加上以下一项或多项
• 发热，定义为过去 24 小时内口腔 >38°C、鼓膜 >38.5°C 或直肠 >39°C
• 心率每分钟超过90次
• 呼吸频率超过每分钟 20 次或 PaCO2 水平低于 32 毫米汞柱
• 由于感染过程而改变的精神状态思想
• 受试者在研究药物首次给药前的最后 24 小时内进行过手术并需要手术或受试者在研究药物首次给药后 24 小时内需要手术干预（例如，剖腹手术、腹腔镜手术或脓肿经皮引流）用于术前预防的抗生素的术前剂量不超过一剂。
• 受试者在进入研究之前分离出已知的革兰氏阴性病原体或疑似革兰氏阴性术后感染或先前的革兰氏阴性治疗方案失败

作为先前抗菌治疗方案失败而登记的受试者必须：

显示感染体征和症状没有改善或恶化，包括持续或恶化的腹膜发现术前预防和/或术后并且在研究药物首次给药前 24 小时内需要进行手术，且术前预防给予的抗生素不超过一次。

革兰氏阴性病原体培养呈阳性（来自腹腔内） 可以在知道培养结果之前招募此类受试者，但如果培养结果为阴性，则必须将受试者从研究药物治疗中移除。

• 对于以下符合条件的诊断之一，除手术干预外，受试者还需要进行预计持续 7 天或更长时间的抗菌治疗：
• 胆囊炎（包括坏疽性胆囊炎）伴有破裂、穿孔或感染进展超出胆囊壁
• 伴有穿孔或脓肿的憩室病
• 阑尾穿孔且症状持续时间 >=48 小时且影像学强烈提示有游离液体或脓肿
• 急性胃和十二指肠穿孔，仅在穿孔发生后超过 24 小时才进行手术
• 只有在穿孔发生后超过 12 小时才进行手术，才会导致肠外伤性穿孔
• 内脏穿孔、术后或其他感染灶引起的腹膜炎（但不包括与肝硬化和慢性腹水相关的自发性细菌性腹膜炎）
• 炎症性肠病或缺血性肠病伴肠穿孔
• 如果在术前，受试者的腹膜检查结果必须高度怀疑 cIAI，定义为以下一项或多项：
• 腹痛和/或压痛
• 局部或弥漫性腹壁僵硬
• 成像程序，即。 显示 IAI 证据的超声或 CT 扫描
• 大量的
• 肠梗阻
• QTcB 或 QTcF < 450 毫秒；或 QTc < 480 毫秒的束支传导阻滞受试者

排除标准：

• 受试者有以下已知或疑似诊断：
• 腹壁脓肿
• 无穿孔的小肠梗阻或缺血性肠病
• 外伤性肠穿孔 12 小时内手术
• 胃十二指肠溃疡穿孔24小时内手术
• 主要病因不太可能具有传染性的任何其他腹腔内过程。
• 单纯性胆囊炎
• 没有破裂或超出胆囊壁的坏疽性或化脓性胆囊炎
• 单纯性阑尾炎
• 急性化脓性胆管炎
• 感染、坏死性胰腺炎或胰腺脓肿
• 受试者不得通过分期腹部修复或开腹技术进行管理
• 在研究开始时，在随机化研究药物之前，已知受试者患有由革兰氏阳性病原体或对研究抗菌剂耐药的病原体引起的 cIAI。
• 受试者的 APACHE II 分数 >20。
• 受试者被认为不太可能在 4-6 周的研究期间存活下来，或者患有任何快速进展的疾病或立即危及生命的疾病（包括急性肝衰竭、呼吸衰竭或感染性休克）。
• 受试者需要同时使用万古霉素以外的全身性抗菌剂进行治疗。
• 受试者有中度至重度肾功能损害，包括计算的肌酐清除率 (CrCl) 低于 50 mL/min；需要进行腹膜透析、血液透析或血液滤过；或少尿（24 小时内每小时尿量少于 20 毫升）。
• 受试者有癫痫发作或中枢神经系统异常的既往病史和/或正在使用具有癫痫发作可能性的伴随药物
• 受试者需要丙磺舒或丙戊酸药物
• 受试者有已知或预先存在的严重肝病的证据（Child-Pugh 评分为 B 或 C）
• 受试者的已知基线血红蛋白低于 10 g/dL，血细胞比容低于 30% 和/或已知网织红细胞计数 >5%（即网织红细胞 >5% 的总 RBC 质量）
• 受试者已知中性粒细胞减少症或预计在研究过程中发生中性粒细胞减少症（即新化疗患者），绝对中性粒细胞计数低于 1000 个细胞/mm3
• 受试者的已知血小板计数低于 75,000 个细胞/mm3（如果血小板计数低至 50,000 个细胞/mm3 的受试者符合条件，如果该减少在历史上是稳定的）
• 受试者患有免疫功能低下的疾病；包括已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)、器官（包括骨髓）移植受者和血液系统恶性肿瘤，以及免疫抑制治疗，包括大剂量皮质类固醇（例如，每天大于 40 毫克泼尼松或等效药物）超过两周）
• 受试者在进入研究后 30 天内或 5 个半衰期内（以较长者为准）参加了任何研究性药物或器械研究。
• 受试者在首次接受 IV 研究药物治疗之前的 48 小时内接受了超过 24 小时的 cIAI 全身抗菌治疗，除非有证据表明对此类治疗缺乏临床反应
• 受试者对美罗培南或β-内酰胺类抗生素有中度或重度超敏反应史
• 受试者之前曾接受过 GSK2251052 治疗
• 受试者怀孕或哺乳。
• 研究者认为，受试者可能因血红蛋白的潜在下降超过 2.5g/dl 而受到显着损害，这与研究条件无关
• 法国受试者：法国受试者在过去 30 天内参加过任何使用研究药物的研究。