GSK2251052 в лечении осложненных интраабдоминальных инфекций

Критерии включения:

• Взрослые субъекты не моложе 18 лет.

Н.Б. Могут быть зачислены женщины недетородного или детородного возраста. Не противопоказано включать женщин детородного возраста; однако женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность при включении в исследование и должны практиковать адекватную контрацепцию в течение как минимум 30 дней до включения в исследование. Кроме того, субъект соглашается на один из следующих методов предотвращения беременности в течение всего периода лечения в рамках исследования:

• воздержание; или,
• Оральные контрацептивы, комбинированные эстроген/прогестерон или только прогестерон, ПЛЮС дополнительный барьерный метод [т.е. презерватив, окклюзионный колпачок (диафрагма или колпачки для шейки матки/свода) или вагинальный спермицидный агент (пена/гель/пленка/крем/суппозиторий)]; или,
• инъекционный прогестерон; или
• Имплантаты левоноргестрела; или,
• Эстрогенное вагинальное кольцо; или,
• Пластыри для чрескожной контрацепции; или
• Внутриматочная спираль (ВМС) или внутриматочная система (ВМС), показывающая, что частота отказов составляет менее 1% на этикетке продукта ВМС или ВМС; или,
• Имеет стерилизованного партнера-мужчину (вазэктомия с подтверждением азооспермии).
• Метод двойного барьера: презерватив и окклюзионный колпачок (диафрагма или шейный/сводчатый колпачки) с вагинальным спермицидным средством (пена/гель/пленка/крем/суппозиторий)
• Считается, что женщины не имеют детородного потенциала, если у них задокументирована перевязка маточных труб или гистерэктомия; или находятся в постменопаузе, определяемой как 12 месяцев спонтанной аменореи [в сомнительных случаях образец крови с одновременным определением уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 40 МЕ/мл и эстрадиола < 40 пг/мл (<147 пмоль/л) является подтверждением]
• У субъекта есть признаки системной воспалительной реакции, предположительно связанной с внутрибрюшным инфекционным процессом, без признаков другого инфекционного источника (например, связанного с катетером, легких, мочевыводящих путей).
• У субъекта аномальное количество лейкоцитов (>12 000/мкл или <4 000/мкл или >10% полос) ПЛЮС один или несколько из следующих
• Лихорадка, определяемая как >38°C оральная, >38,5°C тимпаническая или >39°C ректальная в течение последних 24 часов.
• ЧСС более 90 ударов в минуту
• Частота дыхания более 20 вдохов в минуту или уровень PaCO2 менее 32 мм рт.
• Измененное психическое состояние, предположительно, из-за инфекционного процесса
• Субъект находится в послеоперационном периоде и нуждается в хирургическом вмешательстве в течение последних 24 часов до первой дозы исследуемого препарата ИЛИ субъекту требуется хирургическое вмешательство (например, лапаротомия, лапароскопическая хирургия или чрескожное дренирование абсцесса) в течение 24 часов после первой дозы исследуемого препарата с не более одной предоперационной дозы антибиотика для предоперационной профилактики.
• Субъект имеет известный грамотрицательный патоген(ы), выделенный(е) до включения в исследование, или подозрение на грамотрицательную послеоперационную инфекцию, или предыдущая схема лечения грамотрицательных бактерий оказалась неэффективной.

Субъект, зарегистрированный в связи с неудачей предыдущей схемы антибактериального лечения, должен:

Демонстрировать отсутствие улучшения или ухудшение признаков и симптомов инфекции, в том числе сохраняющиеся или ухудшающиеся перитонеальные симптомы Требовать дополнительного хирургического вмешательства, которое должно быть выполнено в течение 24 часов после первой дозы исследуемого препарата, при этом не более одной предоперационной дозы антибиотика для предоперационная профилактика И/ИЛИ Быть после операции и нуждаться в хирургическом вмешательстве в течение 24 часов до первой дозы исследуемого препарата с не более чем одной предоперационной дозой антибиотика, введенной для предоперационной профилактики.

Положительный результат посева на грамотрицательный возбудитель (из интраабдоминального очага) N.B. Такие субъекты могут быть зачислены до того, как станут известны результаты посева, но если посев отрицательный, субъект должен быть исключен из исследуемой лекарственной терапии.

• Субъекту требуется антибактериальная терапия в течение предполагаемой продолжительности 7 дней или более, в дополнение к хирургическому вмешательству, по одному из следующих подходящих диагнозов:
• Холецистит (включая гангренозный холецистит) с разрывом, перфорацией или выходом инфекции за пределы стенки желчного пузыря
• Дивертикулярная болезнь с перфорацией или абсцессом
• Аппендикулярная перфорация с продолжительностью симптомов >=48 часов И визуализация, которая сильно указывает на свободную жидкость или абсцесс
• Острая перфорация желудка и двенадцатиперстной кишки, только если операция выполнена более чем через 24 часа после перфорации.
• Травматическая перфорация кишечника только при операции более 12 часов после возникновения перфорации
• Перитонит вследствие перфорации полых органов, послеоперационный или другой очаг инфекции (но не спонтанный бактериальный перитонит, связанный с циррозом печени и хроническим асцитом)
• Воспалительное заболевание кишечника или ишемическая болезнь кишечника с перфорацией кишечника
• В предоперационном периоде у субъекта должны быть перитонеальные данные, крайне подозрительные на cIAI, определяемые как одно или несколько из следующего:
• Боль в животе и/или нежность
• Локализованная или диффузная ригидность брюшной стенки
• Процедура визуализации, т.е. УЗИ или КТ, показывающие признаки ИАИ
• масса
• илеус
• QTcB или QTcF < 450 мс; или QTc < 480 мс у пациентов с блокадой ножки пучка Гиса.

Критерий исключения:

• Субъект имеет известный или предполагаемый диагноз следующего:
• Абсцесс брюшной стенки
• Непроходимость тонкого кишечника или ишемическая болезнь кишечника без перфорации
• Травматическая перфорация кишечника с хирургическим вмешательством в течение 12 часов
• Перфорация гастродуоденальной язвы хирургическим путем в течение 24 часов
• Любые другие интраабдоминальные процессы, при которых первичная этиология маловероятна инфекционной.
• Простой холецистит
• Гангренозный или гнойный холецистит без разрыва или распространения за пределы стенки желчного пузыря
• Простой аппендицит
• Острый гнойный холангит
• Инфицированный некротизирующий панкреатит или абсцесс поджелудочной железы
• Субъекту нельзя проводить поэтапное восстановление брюшной полости или открытую брюшную полость.
• На момент включения в исследование, до рандомизации для получения исследуемого препарата, у субъекта было известно, что у него имеется cIAI, вызванная грамположительным патогеном или патогеном, устойчивым к исследуемому противомикробному агенту.
• Субъект имеет оценку по шкале APACHE II >20.
• Считается, что субъект вряд ли переживет 4-6-недельный период исследования или имеет какое-либо быстро прогрессирующее заболевание или непосредственно опасное для жизни заболевание (включая острую печеночную недостаточность, дыхательную недостаточность или септический шок).
• Субъекту требуется лечение сопутствующими системными антибактериальными средствами, отличными от ванкомицина.
• У субъекта умеренное или тяжелое нарушение функции почек, включая расчетный клиренс креатинина (CrCl) менее 50 мл/мин; потребность в перитонеальном диализе, гемодиализе или гемофильтрации; или олигурия (диурез менее 20 мл в час в течение 24 часов).
• Субъект имеет в анамнезе судороги или аномалии ЦНС и/или принимает сопутствующие лекарства, способные вызвать судороги.
• Субъекту требуются препараты пробенецид или вальпроевая кислота.
• У субъекта есть признаки известного или ранее существовавшего тяжелого заболевания печени (по шкале Чайлд-Пью B или C)
• Субъект имеет известный базовый уровень гемоглобина менее 10 г/дл, гематокрит менее 30% и/или известное количество ретикулоцитов >5% (т.е. ретикулоциты >5% от общей массы эритроцитов)
• Субъект имеет известную нейтропению или ожидается, что нейтропения разовьется в ходе исследования (т.е. новый пациент химиотерапии), с абсолютным числом нейтрофилов менее 1000 клеток/мм3
• Субъект имеет известное количество тромбоцитов менее 75 000 клеток/мм3 (субъекты с количеством тромбоцитов ниже 50 000 клеток/мм3 подходят, если снижение исторически стабильно)
• Субъект имеет иммунодефицитное заболевание; включая известную инфекцию, вызванную вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), реципиентов органов (включая костный мозг) и гемобластозы, а также иммуносупрессивную терапию, включая высокие дозы кортикостероидов (например, более 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). больше двух недель)
• Субъект участвовал в любом исследовании исследуемого препарата или устройства в течение 30 дней с момента включения в исследование или в течение 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что дольше.
• Субъект получил более 24 часов системной антибактериальной терапии для cIAI в течение 48 часов до первой дозы внутривенного лекарственного лечения, если нет документально подтвержденного отсутствия клинического ответа на такую ​​терапию.
• Субъект имеет в анамнезе умеренную или тяжелую гиперчувствительность к меропенему или бета-лактамным антибиотикам.
• Субъект ранее проходил лечение с помощью GSK2251052.
• Субъект беременна или кормит грудью.
• Субъект, по мнению исследователя, может быть серьезно скомпрометирован потенциальным падением гемоглобина выше 2,5 г/дл, которое не связано с исследуемым состоянием.
• Субъекты из Франции: субъект из Франции участвовал в любом исследовании с использованием исследуемого препарата в течение предыдущих 30 дней.