GSK2251052 bei der Behandlung komplizierter intraabdominaler Infektionen

Einschlusskriterien:

• Erwachsene Probanden, die mindestens 18 Jahre alt sind.

Hinweis: Es können Frauen im nicht gebärfähigen oder gebärfähigen Alter eingeschrieben werden. Es ist nicht kontraindiziert, Frauen im gebärfähigen Alter aufzunehmen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen jedoch bei Studieneintritt einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und vor Studieneintritt mindestens 30 Tage lang eine angemessene Empfängnisverhütung praktiziert haben. Darüber hinaus stimmt die Testperson einer der folgenden Methoden zur Vermeidung einer Schwangerschaft während der gesamten Studienbehandlungsdauer zu:

• Abstinenz; oder,
• Orales Kontrazeptivum, entweder kombiniertes Östrogen/Progesteron oder Progesteron allein, PLUS eine zusätzliche Barrieremethode [dh Kondom, Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) oder vaginales Spermizid (Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen)]; oder,
• Injizierbares Progesteron; oder
• Implantate aus Levonorgestrel; oder,
• Östrogener Vaginalring; oder,
• Perkutane Verhütungspflaster; oder
• Intrauterinpessar (IUP) oder Intrauterinsystem (IUS), aus dem hervorgeht, dass die Ausfallrate im IUP- oder IUS-Produktetikett weniger als 1 % beträgt; oder,
• Hat einen männlichen Partner, der sterilisiert ist (Vasektomie mit Dokumentation einer Azoospermie).
• Doppelbarriere-Methode: Kondom und eine Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit einem vaginalen Spermizid (Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen)
• Frauen gelten als nicht gebärfähig, wenn bei ihnen eine Tubenligatur oder eine Hysterektomie dokumentiert ist; oder postmenopausal sind, definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) > 40 MlU/ml und Östradiol < 40 pg/ml (< 147 pmol/L) bestätigend]
• Das Subjekt weist Hinweise auf eine systemische Entzündungsreaktion auf, von der angenommen wird, dass sie mit einem intraabdominellen Infektionsprozess zusammenhängt, ohne dass Hinweise auf eine andere Infektionsquelle vorliegen (z. B. katheterbedingt, Lunge, Harntrakt).
• Der Proband hat eine abnormale Anzahl weißer Blutkörperchen (>12.000/µL oder <4.000/µL oder >10 %-Bänder) PLUS einen oder mehrere der folgenden Punkte
• Fieber, definiert als >38 °C oral, >38,5 °C Trommelfell oder >39 °C rektal, innerhalb der letzten 24 Stunden
• Herzfrequenz von mehr als 90 Schlägen pro Minute
• Atemfrequenz von mehr als 20 Atemzügen pro Minute oder ein PaCO2-Wert von weniger als 32 mm Hg
• Veränderter Geisteszustand aufgrund eines infektiösen Prozesses
• Der Proband befindet sich nach der Operation und musste innerhalb der letzten 24 Stunden vor der ersten Dosis der Studienmedikation operiert werden ODER der Proband benötigt innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Dosis der Studienmedikation einen chirurgischen Eingriff (z. B. Laparotomie, laparoskopische Operation oder perkutane Drainage eines Abszesses). nicht mehr als eine präoperative Dosis eines Antibiotikums zur präoperativen Prophylaxe.
• Der Proband hat einen oder mehrere bekannte gramnegative Krankheitserreger, die vor Studienbeginn isoliert wurden, oder einen Verdacht auf eine gramnegative postoperative Infektion oder hat bei einem früheren gramnegativen Behandlungsschema versagt

Ein Proband, bei dem eine frühere antibakterielle Behandlung versagt hat, muss:

Keine Verbesserung oder Verschlechterung der Anzeichen und Symptome einer Infektion zeigen, einschließlich anhaltender oder sich verschlechternder peritonealer Befunde. Erfordernis eines zusätzlichen chirurgischen Eingriffs, der innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Dosis der Studienmedikation durchgeführt werden muss, wobei nicht mehr als eine präoperative Dosis eines Antibiotikums verabreicht werden darf Präoperative Prophylaxe UND/ODER Postoperativ sein und innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis der Studienmedikation operiert werden müssen, wobei nicht mehr als eine präoperative Dosis eines Antibiotikums zur präoperativen Prophylaxe verabreicht wurde.

Haben Sie eine positive Kultur für einen gramnegativen Erreger (von einer intraabdominalen Stelle) Hinweis: Solche Probanden können eingeschrieben werden, bevor die Ergebnisse der Kultur bekannt sind. Wenn die Kultur jedoch negativ ist, muss der Proband aus der medikamentösen Studientherapie ausgeschlossen werden.

• Der Proband benötigt für eine der folgenden geeigneten Diagnosen zusätzlich zu einem chirurgischen Eingriff eine antibakterielle Therapie für eine voraussichtliche Dauer von 7 Tagen oder länger:
• Cholezystitis (einschließlich gangränöser Cholezystitis) mit Ruptur, Perforation oder Fortschreiten der Infektion über die Gallenblasenwand hinaus
• Divertikelerkrankung mit Perforation oder Abszess
• Blinddarmperforation mit einer Dauer der Symptome >=48 Stunden UND Bildgebung, die stark auf freie Flüssigkeit oder einen Abszess schließen lässt
• Akute Magen- und Zwölffingerdarmperforationen, nur wenn die Operation mehr als 24 Stunden nach der Perforation erfolgt
• Traumatische Darmperforation nur, wenn die Operation mehr als 12 Stunden nach der Perforation erfolgt
• Peritonitis aufgrund perforierter Eingeweide, postoperativ oder anderer Infektionsherde (jedoch keine spontane bakterielle Peritonitis im Zusammenhang mit Zirrhose und chronischem Aszites)
• Entzündliche Darmerkrankung oder ischämische Darmerkrankung mit Darmperforation
• Bei präoperativen Eingriffen müssen bei der Person Peritonealbefunde vorliegen, die äußerst verdächtig auf cIAI sind und als einer oder mehrere der folgenden Punkte definiert sind:
• Bauchschmerzen und/oder Druckempfindlichkeit
• Lokalisierte oder diffuse Steifheit der Bauchdecke
• Ein bildgebendes Verfahren, d.h. Ultraschall- oder CT-Scan, der Hinweise auf IAI zeigt
• Masse
• Ileus
• QTcB oder QTcF < 450 ms; oder QTc < 480 ms bei Probanden mit Bündelzweigblock

Ausschlusskriterien:

• Der Proband hat eine bekannte oder vermutete Diagnose wie folgt:
• Bauchwandabszess
• Dünndarmverschluss oder ischämische Darmerkrankung ohne Perforation
• Traumatische Darmperforation mit Operation innerhalb von 12 Stunden
• Perforation eines gastroduodenalen Ulkus mit Operation innerhalb von 24 Stunden
• Alle anderen intraabdominalen Prozesse, bei denen die primäre Ätiologie wahrscheinlich nicht infektiös ist.
• Einfache Cholezystitis
• Gangränöse oder eitrige Cholezystitis ohne Ruptur oder Ausbreitung über die Gallenblasenwand hinaus
• Einfache Blinddarmentzündung
• Akute eitrige Cholangitis
• Infizierte, nekrotisierende Pankreatitis oder Pankreasabszess
• Das Subjekt darf nicht durch eine schrittweise Bauchreparatur oder eine offene Bauchtechnik behandelt werden
• Es ist bei Studieneintritt vor der Randomisierung zur Studienmedikation bekannt, dass der Proband einen cIAI hat, der durch einen grampositiven Krankheitserreger oder einen Krankheitserreger verursacht wird, der gegen das antimikrobielle Mittel der Studie resistent ist.
• Der Proband hat einen APACHE II-Score >20.
• Es wird davon ausgegangen, dass der Proband den 4- bis 6-wöchigen Studienzeitraum wahrscheinlich nicht überlebt oder an einer schnell fortschreitenden Krankheit oder einer unmittelbar lebensbedrohlichen Krankheit leidet (einschließlich akutem Leberversagen, Atemversagen oder septischem Schock).
• Das Subjekt benötigt eine gleichzeitige Behandlung mit anderen systemischen antibakteriellen Mitteln als Vancomycin.
• Das Subjekt hat eine mittelschwere bis schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion, einschließlich einer berechneten Kreatinin-Clearance (CrCl) von weniger als 50 ml/min. Notwendigkeit einer Peritonealdialyse, Hämodialyse oder Hämofiltration; oder Oligurie (weniger als 20 ml Urin pro Stunde über 24 Stunden).
• Der Patient hat in der Vorgeschichte Krampfanfälle oder ZNS-Anomalien und/oder nimmt gleichzeitig Medikamente ein, die zu Krampfanfällen führen können
• Der Proband benötigt Probenecid- oder Valproinsäure-Medikamente
• Der Proband weist Hinweise auf eine bekannte oder bereits bestehende schwere Lebererkrankung auf (Child-Pugh-Score B oder C).
• Der Patient hat einen bekannten Ausgangshämoglobinwert von weniger als 10 g/dl, einen Hämatokritwert von weniger als 30 % und/oder eine bekannte Retikulozytenzahl von > 5 % (d. h. Retikulozyten > 5 % der gesamten Erythrozytenmasse).
• Bei dem Probanden ist eine Neutropenie bekannt oder es wird erwartet, dass er im Verlauf der Studie eine Neutropenie entwickelt (d. h. ein neuer Chemotherapie-Patient) mit einer absoluten Neutrophilenzahl von weniger als 1000 Zellen/mm3
• Der Proband hat eine bekannte Thrombozytenzahl von weniger als 75.000 Zellen/mm3 (Probanden mit einer Thrombozytenzahl von nur 50.000 Zellen/mm3 sind teilnahmeberechtigt, wenn die Reduzierung historisch stabil ist)
• Das Subjekt hat eine immungeschwächte Krankheit; einschließlich bekannter Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder erworbenem Immundefizienzsyndrom (AIDS), Empfänger von Organtransplantaten (einschließlich Knochenmark) und hämatologischer Malignität sowie immunsuppressive Therapie, einschließlich hochdosierter Kortikosteroide (z. B. mehr als 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). länger als zwei Wochen)
• Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen nach Studieneintritt oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, an einer Studie zu Prüfpräparaten oder -geräten teilgenommen.
• Der Proband hat innerhalb von 48 Stunden vor der ersten Dosis der IV-Studienmedikamententherapie mehr als 24 Stunden lang eine systemische antibakterielle Therapie gegen cIAI erhalten, es sei denn, es liegt ein dokumentierter Mangel an klinischem Ansprechen auf eine solche Therapie vor
• Der Patient hat in der Vergangenheit eine mittelschwere oder schwere Überempfindlichkeit gegen Meropenem oder Beta-Lactam-Antibiotika
• Der Proband wurde zuvor mit GSK2251052 behandelt
• Die Testperson ist schwanger oder stillt.
• Nach Ansicht des Prüfers kann das Subjekt durch einen potenziellen Abfall des Hämoglobins um mehr als 2,5 g/dl, der nicht mit der untersuchten Erkrankung zusammenhängt, erheblich beeinträchtigt sein
• Französische Probanden: Der französische Proband hat in den letzten 30 Tagen an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen.