GSK2251052 en el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas

Criterios de inclusión:

• Sujetos adultos de al menos 18 años de edad.

NÓTESE BIEN. Se pueden inscribir mujeres en edad fértil o no fértil. No está contraindicado inscribir a mujeres en edad fértil; sin embargo, las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa al ingresar al estudio y deben haber practicado métodos anticonceptivos adecuados durante al menos 30 días antes del ingreso al estudio. Además, el sujeto acepta uno de los siguientes métodos para evitar el embarazo durante todo el período de tratamiento del estudio:

• Abstinencia; o,
• Anticonceptivo oral, ya sea estrógeno/progesterona combinados o progesterona sola, MÁS un método de barrera adicional [es decir, condón, capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) o agente espermicida vaginal (espuma/gel/película/crema/supositorio)]; o,
• progesterona inyectable; o
• implantes de levonorgestrel; o,
• anillo vaginal estrogénico; o,
• parches anticonceptivos percutáneos; o
• Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS) que muestra que la tasa de falla es inferior al 1% en la etiqueta del producto DIU o SIU; o,
• Tiene una pareja masculina esterilizada (vasectomía con documentación de azoospermia).
• Método de doble barrera: preservativo y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con un agente espermicida vaginal (espuma/gel/película/crema/supositorio)
• Se considera que las mujeres no tienen potencial fértil si tienen ligadura de trompas o histerectomía documentadas; o son posmenopáusicas, definidas como 12 meses de amenorrea espontánea [en casos dudosos, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo (FSH) simultánea > 40 MUI/ml y estradiol < 40 pg/ml (<147 pmol/L) es confirmatoria]
• El sujeto tiene evidencia de una respuesta inflamatoria sistémica que se cree que está relacionada con un proceso infeccioso intraabdominal sin evidencia de otra fuente infecciosa (por ejemplo, relacionada con un catéter, pulmón, tracto urinario)
• El sujeto tiene un conteo anormal de glóbulos blancos (>12,000/µL o <4,000/µL o >10% de bandas) MÁS uno o más de los siguientes
• Fiebre, definida como >38°C oral, >38,5°C timpánica o >39°C rectal, en las últimas 24 horas
• Frecuencia cardíaca de más de 90 latidos por minuto
• Frecuencia respiratoria de más de 20 respiraciones por minuto o un nivel de PaCO2 de menos de 32 mm Hg
• Pensamiento del estado mental alterado debido a un proceso infeccioso
• El sujeto está en el postoperatorio y requiere cirugía dentro de las últimas 24 horas antes de la primera dosis del medicamento del estudio O el sujeto requiere una intervención quirúrgica (p. ej., laparotomía, cirugía laparoscópica o drenaje percutáneo de un absceso) dentro de las 24 horas posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio con no más de una dosis prequirúrgica de un antibiótico administrada para la profilaxis preoperatoria.
• El sujeto tiene patógenos gramnegativos conocidos aislados antes del ingreso al estudio o sospecha de infección postoperatoria por gramnegativos o no ha respondido a un régimen de tratamiento previo para gramnegativos

Un sujeto inscrito como fracaso de un régimen de tratamiento antibacteriano anterior debe:

Mostrar falta de mejoría o empeoramiento de los signos y síntomas de infección, incluidos los hallazgos peritoneales continuos o que empeoran. Requerir una intervención quirúrgica adicional que debe realizarse dentro de las 24 horas posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio con no más de una dosis prequirúrgica de un antibiótico administrada para profilaxis preoperatoria Y/O Estar postoperatorio y haber requerido cirugía dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio con no más de una dosis prequirúrgica de un antibiótico administrada para la profilaxis preoperatoria.

Tener un cultivo positivo para un patógeno Gram-negativo (de un sitio intraabdominal) N.B. Dichos sujetos pueden inscribirse antes de que se conozcan los resultados del cultivo, pero si el cultivo es negativo, el sujeto debe retirarse de la terapia farmacológica del estudio.

• El sujeto requiere terapia antibacteriana por una duración anticipada de 7 días o más, además de la intervención quirúrgica, para uno de los siguientes diagnósticos elegibles:
• Colecistitis (incluida la colecistitis gangrenosa) con ruptura, perforación o progresión de la infección más allá de la pared de la vesícula biliar
• Enfermedad diverticular con perforación o absceso
• Perforación apendicular con duración de los síntomas >=48 horas Y estudios de imagen que sugieren fuertemente líquido libre o absceso
• Perforaciones gástricas y duodenales agudas, solo si se operaron más de 24 horas después de que ocurrió la perforación
• Perforación traumática del intestino solo si se opera más de 12 horas después de que ocurrió la perforación
• Peritonitis por perforación de víscera, postoperatoria u otro foco de infección (pero no peritonitis bacteriana espontánea asociada con cirrosis y ascitis crónica)
• Enfermedad intestinal inflamatoria o enfermedad intestinal isquémica con perforación intestinal
• Si es preoperatorio, el sujeto debe tener hallazgos peritoneales altamente sospechosos de cIAI, definidos como uno o más de los siguientes:
• Dolor y/o sensibilidad abdominal
• Rigidez de la pared abdominal localizada o difusa
• Un procedimiento de imagen, es decir. ecografía o tomografía computarizada que muestra evidencia de IAI
• Masa
• Íleo
• QTcB o QTcF < 450 mseg; o QTc < 480 mseg en sujetos con Bloqueo de Rama del Haz

Criterio de exclusión:

• El sujeto tiene un diagnóstico conocido o sospechado de lo siguiente:
• Absceso de la pared abdominal
• Obstrucción del intestino delgado o enfermedad isquémica del intestino sin perforación
• Perforación traumática del intestino con cirugía dentro de las 12 horas
• Perforación de úlcera gastroduodenal con cirugía dentro de las 24 horas
• Cualquier otro proceso intraabdominal en el que la etiología primaria probablemente no sea infecciosa.
• Colecistitis simple
• Colecistitis gangrenosa o supurativa sin ruptura o extensión más allá de la pared de la vesícula biliar
• Apendicitis simple
• colangitis supurativa aguda
• Pancreatitis necrosante infectada o absceso pancreático
• El sujeto no debe ser tratado mediante reparación abdominal por etapas o técnica abdominal abierta.
• Se sabe que el sujeto al ingresar al estudio, antes de la aleatorización a la medicación del estudio, tiene un cIAI causado por un patógeno grampositivo o un patógeno resistente al agente antimicrobiano del estudio.
• El sujeto tiene una puntuación de APACHE II >20.
• Se considera que es poco probable que el sujeto sobreviva al período de estudio de 4 a 6 semanas o que tenga alguna enfermedad que progrese rápidamente o una enfermedad que ponga en peligro la vida de inmediato (incluida insuficiencia hepática aguda, insuficiencia respiratoria o shock séptico).
• El sujeto requiere tratamiento con agentes antibacterianos sistémicos concomitantes que no sean vancomicina.
• El sujeto tiene un deterioro de la función renal de moderado a grave, incluido un aclaramiento de creatinina (CrCl) calculado de menos de 50 ml/min; requerimiento de diálisis peritoneal, hemodiálisis o hemofiltración; u oliguria (menos de 20 ml de diuresis por hora durante 24 horas).
• El sujeto tiene antecedentes de convulsiones o anomalías del SNC y/o está usando medicamentos concomitantes con potencial convulsivo
• El sujeto requiere medicamentos con probenecid o ácido valproico
• El sujeto tiene evidencia de enfermedad hepática grave conocida o preexistente (puntuación de Child-Pugh de B o C)
• El sujeto tiene una hemoglobina basal conocida inferior a 10 g/dl, hematocrito inferior al 30 % y/o un recuento de reticulocitos conocido > 5 % (es decir, reticulocitos > 5 % de la masa total de glóbulos rojos)
• El sujeto tiene neutropenia conocida o se prevé que desarrolle neutropenia durante el curso del estudio (es decir, paciente nuevo de quimioterapia), con recuento absoluto de neutrófilos inferior a 1000 células/mm3
• El sujeto tiene un recuento de plaquetas conocido inferior a 75 000 células/mm3 (los sujetos con recuentos de plaquetas tan bajos como 50 000 células/mm3 son elegibles si la reducción es históricamente estable)
• El sujeto tiene una enfermedad inmunodepresora; incluida la infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), los receptores de trasplantes de órganos (incluida la médula ósea) y las neoplasias malignas hematológicas y la terapia inmunosupresora, incluidos los corticosteroides en dosis altas (p. ej., más de 40 mg de prednisona o equivalente por día durante más de dos semanas)
• El sujeto ha participado en cualquier estudio de dispositivo o fármaco en investigación dentro de los 30 días posteriores al ingreso al estudio o dentro de las 5 vidas medias, lo que sea más largo.
• El sujeto ha recibido más de 24 horas de terapia antibacteriana sistémica para cIAI dentro del período de 48 horas antes de la primera dosis de la terapia con el fármaco del estudio IV, a menos que haya una falta documentada de respuesta clínica a dicha terapia.
• El sujeto tiene antecedentes de hipersensibilidad moderada o grave a Meropenem o a los antibióticos betalactámicos.
• El sujeto ha recibido previamente tratamiento con GSK2251052
• El sujeto está embarazada o amamantando.
• El sujeto, en opinión del investigador, puede estar significativamente comprometido por una caída potencial en la hemoglobina superior a 2,5 g/dl que no está relacionada con la afección en estudio
• Sujetos franceses: el sujeto francés ha participado en cualquier estudio utilizando un fármaco en investigación durante los 30 días anteriores.