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一项比较 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate 与奥曲肽 LAR 治疗不能手术、进展性、生长抑素受体阳性中肠类癌患者的研究 (NETTER-1)

2022年3月10日 更新者：Advanced Accelerator Applications

一项多中心、分层、开放、随机、对照对照、平行组 III 期研究，比较 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate 与奥曲肽 LAR 对不能手术、进展性、生长抑素受体阳性中肠类癌患者的治疗效果

这是一项多中心、分层、开放、随机、比较对照、平行组 III 期研究，比较了 Lutathera 加最佳支持治疗（30 mg 奥曲肽 LAR）与高剂量（60 mg）奥曲肽 LAR 治疗的转移性参与者或局部晚期、不能手术、生长抑素受体阳性、组织学证实的中肠类癌，尽管接受 LAR 治疗但仍进展。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

筛选期过后，签署 ICF 并根据入选标准符合研究条件的参与者被随机分配接受 Lutathera 或奥曲肽 LAR 治疗。 参与者随机化是根据集中置换块随机化方案进行的，2 个治疗组之间的比例为 (1:1)，按肿瘤摄取评分和参与者服用恒定剂量奥曲肽的时间长度分层 (= < 6 与 > 6 个月）。

根据 RECIST 标准，从随机化日期起每 12+/-1 周对两组进行客观肿瘤评估，直至进展得到集中确认：

  1. 任何患有进行性疾病的参与者（通过 CT/MRI 扫描的中央审查确认）停止治疗/评估期，并进入长期随访期以评估生存和长期安全性。

  2. 所有非进展性参与者继续治疗/评估，直到达到 PFS 主要终点（即 74 个可评估和集中确认的疾病进展或死亡事件）。 一旦达到主要终点：

    1. 接受超过 76 周治疗/评估的参与者停止了研究治疗（但根据研究者的判断，可以接受生长抑素类似物作为后续治疗）但从随机化之日起继续进行为期 5 年的长期随访评估最后一名参与者随机分配。
    2. 其余随机参与者继续固定的 76 周治疗/评估期，除非出现进展，然后从最后一名参与者随机化之日起继续进行为期 5 年的长期随访评估。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

231

阶段

  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 德国
      • Berlin、德国、13353
        • Charité, Virchow-Klinikum, Gastroentrology, Hepatology & Endocrinology
    • Bayern
      • Munich、Bayern、德国、81675
        • Klinikum Rechts Isar, Nuclear Medicine
    • Rheinland-Pfalz
      • Mainz、Rheinland-Pfalz、德国、55131
        • Universitätsmedizin Mainz, Medizinische Klinik I Schwerpunkt Endokrinologie
    • Thüringen
      • Bad Berka、Thüringen、德国、99437
        • Zentralklinik Bad Berka
  • 意大利
      • Milano、意大利、20133
        • Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
      • Roma、意大利、00189
        • Università "Sapienza" di Roma, Facoltà di Medicina e Psicologia, Ospedale S. Andrea-Roma
    • Emilia-Romagna
      • Meldola、Emilia-Romagna、意大利、47014
        • Istituto Oncologico Romagnolo per lo Studio dei Tumori
    • Lombardia
      • Milano、Lombardia、意大利、20141
        • Ieo Istituto Europeo Di Oncologia
    • Marche
      • Macerata、Marche、意大利、62100
        • Presidio Osp. Di Macerata
    • Toscana
      • Pisa、Toscana、意大利、56126
        • Azienda Ospedaliero - Universitaria Pisana (Presidio Ospedaliero S. Chiara)
  • 比利时
    • Brabant Flamand
      • Leuven、Brabant Flamand、比利时、3000
        • Digestive Oncology, Leuven Cancer Institute
  • 法国
      • Clichy Cedex、法国、92118
        • Hôpital Beaujon AP-HP
    • Ile De France
      • Villejuif Cedex、Ile De France、法国、94805
        • Institut Gustave Roussy
    • Midi-Pyrénées
      • Toulouse、Midi-Pyrénées、法国、31100
        • Institut Claudius Regaud
    • Pays De La Loire
      • Nantes、Pays De La Loire、法国、44093
        • Hotel Dieu/CHU Nantes
    • Provence-Alpes-Côte d'Azur
      • Marseille、Provence-Alpes-Côte d'Azur、法国、13385
        • Hôpital la Timone /CHU Marseille
    • Rhône-Alpes
      • Lyon、Rhône-Alpes、法国、69002
        • Centre hospitalier Lyon-Sud
  • 美国
    • California
      • Los Angeles、California、美国、90048
        • Cedars-Sinai Medical Center Samuel Oschin Cancer Center
      • Palo Alto、California、美国、94304
        • Stanford Cancer Center
    • Florida
      • Tampa、Florida、美国、33612
        • Moffitt Cancer Center
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、美国、60611-3015
        • Northwestern Medical Faculty Foundation
    • Iowa
      • Iowa City、Iowa、美国、52242
        • University of Iowa Hospitals and Clinics
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02215
        • Dana Farber Cancer Institute
    • Minnesota
      • Rochester、Minnesota、美国、55905
        • Mayo Clinic
    • North Carolina
      • Durham、North Carolina、美国、27710
        • Duke University Medical Center
    • Ohio
      • Kettering、Ohio、美国、45429
        • Kettering Medical Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
        • Perelman Center for Advanced Medicine
    • Tennessee
      • Nashville、Tennessee、美国、37232
        • Henry-Joyce Cancer Clinic
    • Texas
      • Houston、Texas、美国、77030
        • University of Texas MD Anderson Cancer Center
      • Houston、Texas、美国、77042
        • Excel Diagnostics and Nuclear Oncology Center
  • 英国
      • Glasgow、英国、G12 0YN
        • Beatson Oncology Centre
      • London、英国、NW3 2QG
        • Royal Free Hospital
      • London、英国、W12 0HS
        • Imperial College Healthcare Trust, Hammersmith Hospital
      • Manchester、英国、M20 4BX
        • The Christie Nhs Foundation Trust
    • South East England
      • Oxford、South East England、英国、OX3 7LE
        • University of Oxford
  • 葡萄牙
    • Centro
      • Coimbra、Centro、葡萄牙、3000-075
        • Centro Hospitalar e Universitario de Coimbra
    • Norte
      • Porto、Norte、葡萄牙、4200-072
        • Instituto Portugues de Oncologia
  • 西班牙
      • Madrid、西班牙、28034
        • Ramón y Cajal University Hospital
    • Cataluña
      • Hospitalet de Llobregat (Barcelona)、Cataluña、西班牙、08907
        • University Hospital of Bellvitge

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 入组时存在转移或局部晚期、无法手术（治愈意图）、经组织学证实的中肠类癌（待集中确认）。
  2. Ki67指数≤20%（待集中确认）。
  3. 在研究中随机化之前，接受奥曲肽 LAR 固定剂量 20 mg 或 30 mg 的患者以 3-4 周的间隔持续至少 12 周。
  4. ≥18岁的患者。
  5. 根据 RECIST 标准 1.1 版，患者在接受不间断固定剂量的奥曲肽 LAR（20-30 mg/3-4 周）时必须患有进展性疾病。 必须集中确认疾病进展。 为了进行评估，需要进行两次 CT（或 MRI）扫描。 从随机分组之日起，最早的扫描不得超过 3 年。 最近一次扫描不得超过随机化日期后的 4 周。 必须在患者接受相同固定剂量的 Octreotide LAR（20-30 mg/3-4 周）时进行两次扫描，以下情况除外； 1) 如果最早的扫描是在患者接受奥曲肽 LAR 固定剂量方案（20-30 mg/3-4 周）后 12 周内获得的，则可以接受；并且 2) 在接受固定剂量奥曲肽 LAR 的患者转换为等效剂量的短效奥曲肽长达 6 周以获得 OctreoScan® 之前或期间获得任一扫描是可以接受的，前提是在获得 OctreoScan® 后，患者返回奥曲肽 LAR 固定剂量。
  6. CT/MRI 扫描记录的所有目标病灶上确认存在生长抑素受体（目标/非目标/可测量病灶定义见§附录 2，第 1 节和第 2 节，版本 1.1），基于阳性 OctreoScan® 成像研究随机化前 24 周（待集中确认）。 OctreoScan® 应该是在患者服用固定剂量的奥曲肽 LAR 时进行的。 如果患者在未接受奥曲肽 LAR 治疗的情况下进行了 OctreoScan®，则在进入临床研究之前，患者必须在奥曲肽 LAR 治疗 3 个月后再次进行 OctreoScan®，以证明指标病变或新病变仍符合标准列入。 让患者暂时改用奥曲肽 s.c. 是可以接受的。 （最多六周）以获得 OctreoScan®，前提是他们在扫描前返回相同固定剂量的奥曲肽 LAR。
  7. 使用 OctreoScan® 在每个目标病变中观察到的肿瘤摄取（目标/非目标/可测量病变定义见§附录 2，第 1 和第 2 节，RECIST 标准，版本 1.1）必须≥在平面成像上观察到的正常肝脏摄取（以集中确认）（§附录 5 和 6）。
  8. Karnofsky 性能分数 (KPS)>=60。
  9. 存在至少 1 个可测量的疾病部位。
  10. [仅适用于法国] 纳入试验的所有患者必须隶属于社会保障制度或成为该制度的受益人才能纳入研究。

排除标准：

  1. 通过 Cockroft Gault 方法计算的血清肌酐 >150 µmol/L (>1.7 mg/dL)，或肌酐清除率 <50 mL/min，最终通过测量的肌酐清除率（或使用血浆清除率方法测量的肾小球滤过率 (GFR)）确认, 不是基于伽玛相机）<50 mL/min（测量的肌酐清除率/GFR 仅作为确认检查需要）。
  2. Hb浓度<5.0 mmol/L (<8.0 g/dL)；白细胞 <2x109/L (2000/mm3)；血小板 <75x109/L (75x103/mm3)。
  3. 总胆红素 >3 x ULN。
  4. 除非凝血酶原时间在正常范围内，否则血清白蛋白 <3.0 g/dL。
  5. 怀孕或哺乳。
  6. 对于有生育能力的女性患者（定义为上次月经后 < 2 年且未通过手术绝育）和未通过手术绝育的男性患者或有生育潜力的女性伴侣：缺乏有效的非激素避孕方法（宫内避孕装置，与杀精子凝胶结合使用的屏障避孕方法），如§附录 7 中所定义。
  7. 在研究中随机化之前的 12 周内以 3-4 周的间隔使用 >30 mg 奥曲肽 LAR 进行治疗。
  8. 在研究随机化之前的任何时间接受肽受体放射性核素治疗 (PRRT)。
  9. 在研究随机分组前 12 周内进行过任何手术、放射栓塞、化疗栓塞、化疗和射频消融。
  10. 干扰素、依维莫司（mTOR 抑制剂）或在研究随机分组前 4 周内接受其他全身治疗。
  11. 已知的脑转移，除非这些转移在参加研究之前已经治疗并稳定了至少 24 周。 有脑转移病史的患者必须在研究随机化之前进行头部 CT 对比，以证明病情稳定。
  12. 不受控制的充血性心力衰竭（NYHA II、III、IV）。
  13. 不受控制的糖尿病定义为空腹血糖> 2 ULN。
  14. 任何接受短效奥曲肽治疗且在 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate 给药前 24 小时和给药后 24 小时内不得中断的患者，或任何接受奥曲肽 LAR 治疗且至少 6 小时内不得中断的患者在给予 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate 前数周，除非在持续的奥曲肽 LAR 治疗期间通过 OctreoScan® 成像观察到的目标病灶的肿瘤摄取至少与通过平面成像观察到的正常肝脏摄取一样高。
  15. 患有任何其他重要的医学、精神或外科疾病的患者，目前不受治疗的控制，这可能会干扰研究的完成。
  16. 先前对超过 25% 的骨髓进行外部束放射治疗。
  17. 当前自发性尿失禁。
  18. 除非黑色素瘤皮肤癌和子宫颈原位癌外，其他已知并存的恶性肿瘤，除非得到明确治疗并证明 5 年内无复发证据。
  19. 未提供签署的参与研究的知情同意书的患者，该知情同意书是在任何协议相关活动开始之前获得的。
  20. 已知与静脉注射 CT 扫描不相容的患者造影剂由于过敏反应或肾功能不全。 如果这样的患者可以用 MRI 成像，那么该患者就不会被排除在外。
  21. 在过去 30 天内参加过任何治疗性临床研究/接受过任何研究药物的患者被排除在本试验之外。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：177Lu-DOTA0-Tyr3-辛酸
  • 用于症状控制的 30 mg 奥曲肽 LAR 治疗一直持续到研究结束，除非参与者出现进展或死亡。
  • 治疗包括 29.6 Giga Becquerel (GBq) (800 mCi) 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate 的累积给药放射性：四次给药 7.4 GBq (200 mCi)。
  • 每次给药时同时给予氨基酸以保护肾脏。
  • 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate 以 8 +/- 1 周的间隔给药，可以延长至 16 周以适应解决急性毒性。
  • 如果参与者出现临床症状（即 腹泻和潮红）与类癌相关，Octreotide s.c. 允许进行救援注射。
药品：奥曲肽LAR

在实验组中，为控制症状而对参与者进行 30 mg 奥曲肽 LAR 治疗直至研究结束，除非参与者出现进展或死亡。

在活性比较组中，参与者每 4 周（肌肉注射）接受 60 mg 奥曲肽 LAR 治疗，直至研究结束，除非参与者进展或死亡。

其他名称：
  • SANDOSTATIN LAR，奥曲肽
药品：177Lu-DOTA0-Tyr3-辛酸
以 8 +/- 1 周的间隔施用四次 7.4 GBq (200 mCi) 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate，可以延长至 16 周以适应解决急性毒性。
其他名称：
  • 陆生动物
有源比较器：奥曲肽LAR
  • 每 4 周一次（肌肉注射）60 mg 奥曲肽 LAR 治疗，直至研究结束，除非参与者进展或死亡。
  • 如果参与者出现临床症状（即 腹泻和潮红）与其类癌肿瘤相关，s.c. 允许进行奥曲肽抢救注射。
药品：奥曲肽LAR

在实验组中，为控制症状而对参与者进行 30 mg 奥曲肽 LAR 治疗直至研究结束，除非参与者出现进展或死亡。

在活性比较组中，参与者每 4 周（肌肉注射）接受 60 mg 奥曲肽 LAR 治疗，直至研究结束，除非参与者进展或死亡。

其他名称：
  • SANDOSTATIN LAR，奥曲肽

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
无进展生存期 (PFS)
大体时间：从随机化日期到影像学进展日期或任何原因死亡日期，以先到者为准，直至达到 2015 年 7 月 24 日的主要分析截止日期，评估长达约 34 个月
无进展生存期 (PFS) 定义为从随机化到记录的集中评估的疾病进展（由独立审查委员会（IRC）评估）或因任何原因死亡的时间。 如果参与者没有集中评估的进展并且在主要终点分析时没有死亡，则在最后一次可评估的肿瘤评估日期的事件发生时间分析的背景下，参与者被视为已审查。 使用实体瘤标准 (RECIST v1.1) 中的反应评估标准，通过客观肿瘤反应状态确定疾病进展。
从随机化日期到影像学进展日期或任何原因死亡日期，以先到者为准，直至达到 2015 年 7 月 24 日的主要分析截止日期，评估长达约 34 个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
客观缓解率 (ORR)
大体时间：从随机化日期到进展日期或任何原因死亡日期，以先到者为准，直到达到 2015 年 7 月 24 日的主要分析截止日期，评估长达约 34 个月
根据 RECIST 1.1，将客观缓解率 (ORR) 计算为肿瘤缩小的患者比例（部分缓解 (PR) 和完全缓解 (CR) 之和）。
从随机化日期到进展日期或任何原因死亡日期，以先到者为准，直到达到 2015 年 7 月 24 日的主要分析截止日期，评估长达约 34 个月
总生存期（OS）
大体时间：从随机分组之日到任何原因死亡之日，到 2021 年 1 月 18 日达到的最终安全截止日期，评估长达约 100 个月
总生存期 (OS) 定义为从随机化日期到数据截止日期之前因任何原因死亡或最后一次联系（截尾观察）日期的时间，以及整个研究期间的时间期（即治疗期加随访期）。
从随机分组之日到任何原因死亡之日，到 2021 年 1 月 18 日达到的最终安全截止日期，评估长达约 100 个月
总生存率 (OS)
大体时间：12个月、24个月、36个月、48个月、60个月
每 12 个月收集一次生存估计值，直至 60 个月，以比较两个治疗组之间的 OS。
12个月、24个月、36个月、48个月、60个月
肿瘤进展时间 (TTP)
大体时间：从随机化日期到进展日期或任何原因死亡日期，以先到者为准，直到达到 2015 年 7 月 24 日的主要分析截止日期，评估长达约 34 个月
肿瘤进展时间 (TTP) 定义为从随机分组到集中评估进展的时间。 它包括因毒性而退出的患者，但忽略了在没有测量进展的情况下死亡的患者（截尾到最后一次随访日期或死亡日期）。
从随机化日期到进展日期或任何原因死亡日期，以先到者为准，直到达到 2015 年 7 月 24 日的主要分析截止日期，评估长达约 34 个月
反应持续时间 (DoR)
大体时间：从随机化日期到进展日期或任何原因死亡日期，以先到者为准，直到达到 2015 年 7 月 24 日的主要分析截止日期，评估长达约 34 个月
反应持续时间 (DoR) 定义为从最初满足反应标准（CR 或 PR）到 RECIST 1.1 进展时间的时间。
从随机化日期到进展日期或任何原因死亡日期，以先到者为准，直到达到 2015 年 7 月 24 日的主要分析截止日期，评估长达约 34 个月
出现不良事件的参与者人数
大体时间：从签署知情同意书到在 2021 年 7 月 18 日的最终安全截止日期完成研究，评估长达约 101 个月
通过监测相关临床和实验室安全参数，分析不良事件 (AE)、严重不良事件 (SAE) 和死亡的频率，从而完成不良事件的分布。
从签署知情同意书到在 2021 年 7 月 18 日的最终安全截止日期完成研究，评估长达约 101 个月
EORTC QLQ-C30 问卷中的基线变化
大体时间：纳入（基线）(BL)，第 72 周，第 120 周
生活质量问卷 C30 (QLQ-C30) 由欧洲癌症研究和治疗组织 (EORTC) 开发，用于评估癌症患者的生活质量。 它包括五个功能域（身体、情感、社交、角色、认知）、八种症状（疲劳、疼痛、恶心/呕吐、便秘、腹泻、失眠、呼吸困难和食欲不振），以及全球健康/生活质量-生活和财务影响。 对于大多数项目，受试者以从“一点也不”到“非常”的四分制来回答。 原始分数被线性转换，因此每个分数的范围为 0-100，其中较高的分数表示较差的症状（例如，更严重/恶化），较低的分数表示较少的症状（例如，较不严重/改善）。
纳入（基线）(BL)，第 72 周，第 120 周
EORTC 生活质量问卷基线的变化 - 神经内分泌类癌模块 (EORTC QLQ-GINET21)
大体时间：纳入（基线）(BL)，第 72 周，第 120 周
生活质量胃肠道神经内分泌肿瘤调查 (QLQ GINET21) 共包含 21 个项目：与肌肉和/或骨痛 (MBP)、体像 (BI)、信息 (INF) 和性功能相关的四个单项评估 ( SX)，连同 17 个项目，分为五个提议的量表：内分泌症状（ED；三个项目）、胃肠道症状（GI；五个项目）、治疗相关症状（TR；三个项目）、社会功能（SF）和疾病-相关担忧（DRW；三项）。 问卷的回答格式是李克特四点量表。 使用 EORTC 指南将响应线性转换为 0-100 等级，较高的分数反映更严重的症状。
纳入（基线）(BL)，第 72 周，第 120 周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Advanced Accelerator Applications

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2012年9月6日

初级完成 (实际的)

2015年7月31日

研究完成 (实际的)

2021年1月18日

研究注册日期

首次提交

2012年4月10日

首先提交符合 QC 标准的

2012年4月13日

首次发布 (估计)

2012年4月16日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年4月4日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年3月10日

最后验证

2022年2月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • AAA-III-01
  • 2011-005049-11 (EudraCT编号)
  • CAAA601A12301 (其他标识符：Novartis)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

诺华致力于与合格的外部研究人员共享患者水平数据的访问权限，并支持符合条件的研究的临床文件。 这些请求由独立审查小组根据科学价值审查和批准。 所提供的所有数据均已匿名处理，以根据适用的法律法规尊重参与试验的患者的隐私。

该试验数据的可用性是根据 www.clinicalstudydatarequest.com 上描述的标准和过程

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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