候选氨基喹啉抗疟药 (AQ-13) 的研究
2017年8月11日 更新者：Donald Krogstad
候选氨基喹啉抗疟药 (AQ-13) 的概念研究的第 2 阶段证明
这是一项候选抗疟药对患有由非洲最常见和最重要的寄生虫（恶性疟原虫）引起的无并发症疟疾的人类受试者的初步疗效研究。
这项研究将招募 66 名患有无并发症恶性疟原虫疟疾的马里成年男性，并将他们随机分配到 3 天内口服 1750 毫克研究药物 (AQ-13) 或目前的标准治疗，即每天两次服用 2 剂 Coartem 3天。
这项研究的假设是，AQ-13 在治疗由对氯喹敏感和对氯喹耐药的寄生虫引起的无并发症的恶性疟原虫疟疾方面与复方蒿甲醚同样有效。
资金来源——FDA 孤儿产品开发办公室 (OOPD)。
研究概览
详细说明
这是一项候选抗疟药在患有由非洲最常见和最重要的寄生虫（恶性疟原虫）引起的无并发症疟疾的人类受试者中进行的初步疗效研究（第 2 阶段概念验证研究）。
本研究将招募 66 名患有无并发症的恶性疟原虫疟疾的马里成年男性，并将他们随机分配接受为期 3 天的口服 1750 毫克研究药物 (AQ-13) 或目前的标准治疗，即 80 毫克蒿甲醚和 480 毫克毫克的苯蒽醌，每天两次，持续 3 天。
这项研究的假设是，AQ-13 在治疗由对氯喹敏感和对氯喹耐药的寄生虫引起的无并发症的恶性疟原虫疟疾方面与复方蒿甲醚同样有效。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
66
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Bamako、马里、BP 1805
- Clinical Research Center (Hopital Point G, University of the Sciences, Techniques and Technologies of Bamako)
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 99年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
男性
描述
纳入标准
- 年满 18 岁的成年马里男性，
- 无并发症的疟疾，每 ul 有 ≥ 2,000 个无性恶性疟原虫寄生虫，和
- 获得并签署知情同意书。
排除标准
- 严重或复杂的疟疾（包括温度≥40o C），
- 每 ul 血液 ≥ 100,000 个无性寄生虫，
- 需要治疗的贫血或其他实验室结果（疟疾除外）（例如，Hb ≤ 7 gm/dL，K+ ≤ 3.5 毫摩尔 (mM)，BP ≥ 140/90），
- 癫痫发作或意识障碍，
- 根据病史最近的抗疟治疗（≤ 2 周内），
- 慢性药物（包括细胞色素 P450 3A4 [CYP3A4] 活性的诱导剂，如利福平和奈韦拉平），
- 室性或房性心律失常，或筛查心电图或动态心电图记录的二度或三度心脏传导阻滞，
- 血涂片感染其他疟原虫（P. P. ovale、P. ovale、P. vivax）。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：单身的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：AQ-13
同意参与并提供知情同意书的 18 岁或以上患有无并发症恶性疟原虫疟疾的成年马里男性将被随机分配接受 AQ-13 或复方蒿甲醚治疗。
干预“AQ-13 治疗”随机分配到 AQ-13 组的参与者将在第 1 天和第 2 天接受两粒（350 毫克）胶囊治疗，并在第 3 天接受一粒（350 毫克）AQ-13 胶囊治疗，总口服剂量为 1750 3 天内服用 mg AQ-13（5 粒胶囊，每粒 350 mg）。
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同意参与并提供知情同意书的 18 岁或以上患有无并发症恶性疟原虫疟疾的成年马里男性将被随机分配接受 AQ-13 或复方蒿甲醚治疗。
干预“AQ-13 治疗”随机分配到 AQ-13 组的参与者将在第 1 天和第 2 天接受两粒（350 毫克）胶囊治疗，并在第 3 天接受一粒（350 毫克）AQ-13 胶囊治疗，总口服剂量为 1750 3 天内服用 mg AQ-13（5 粒胶囊，每粒 350 mg）。
其他名称：
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有源比较器：复方蒿甲醚治疗
同意参与并提供知情同意书的 18 岁或以上患有无并发症恶性疟原虫疟疾的成年马里男性将被随机分配接受 AQ-13 或复方蒿甲醚治疗。
干预：活性比较剂：复蒿甲醚。
随机分配到 Coartem 组的参与者将在诊断时接受 80 mg 蒿甲醚和 480 mg lumefantrine 治疗，8 小时后在第 1 天接受相同剂量（80 mg 蒿甲醚和 480 mg lumefantrine）在第 2 天（24 和 36）两次诊断后数小时），第 3 天（诊断后 48 小时和 60 小时）两次，在 3 天内口服总剂量为 480 毫克蒿甲醚和 2880 毫克苯蒽醌。
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同意参与并提供知情同意书的 18 岁或以上患有无并发症恶性疟原虫疟疾的成年马里男性将被随机分配接受 AQ-13 或复方蒿甲醚治疗。
干预“Coartem 治疗”随机分配到 Coartem 组的参与者将在 3 天内接受六剂 Coartem 片剂（每剂含有 80 mg artemether 和 480 mg lumefantrine）。
这六剂将在诊断时和第 1 天 8 小时后、第 2 天 24 和 36 小时以及第 3 天 48 和 60 小时给药，3 天内的总剂量为 480 毫克蒿甲醚和 2880 毫克苯蒽醌.
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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本研究的主要结果是比较 AQ-13 和复方蒿甲醚对马里成年男性无并发症恶性疟原虫疟疾的治愈率。
大体时间：在开始用 AQ-13 或复方蒿甲醚治疗后，对受试者进行 42 天的随访。
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治愈被定义为在 42 天内没有复发（PCR 校正）——在第 3 天无性寄生虫血症减少到低于入院值的 25% 并且无性寄生虫被清除后，没有证据表明相同寄生虫基因型的复发感染到第 7 天发烧。失败定义为无法治愈。
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在开始用 AQ-13 或复方蒿甲醚治疗后，对受试者进行 42 天的随访。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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不良事件发生频率
大体时间：在开始使用 AQ-13 或复方蒿甲醚治疗后 4 周内
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不良事件 (AE) 定义为可能与研究药物相关的事件，由盲法医师观察员判断，发生在开始使用 AQ-13 或复方蒿甲醚治疗后 4 周内。
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在开始使用 AQ-13 或复方蒿甲醚治疗后 4 周内
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寄生虫清除时间
大体时间：从开始使用 AQ-13 或复方蒿甲醚治疗到连续 2 次血涂片阴性中的第一次
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血液涂片在诊断时进行，然后（对于在提供知情同意书后被纳入的人）每天两次，直到获得连续两次阴性涂片。
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从开始使用 AQ-13 或复方蒿甲醚治疗到连续 2 次血涂片阴性中的第一次
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再感染复发的时间
大体时间：在开始使用 AQ-13 或复方蒿甲醚治疗后 42 天内
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这是从开始用 AQ-13 或复方蒿甲醚口服治疗到血涂片上无性恶性疟原虫寄生虫再次出现的时间。
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在开始使用 AQ-13 或复方蒿甲醚治疗后 42 天内
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抗疟药治疗对 QT (QTc) 间期的影响。
大体时间：在开始使用 AQ-13 或复方蒿甲醚治疗后 14 天内
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AQ-13 与氯喹的先前（第 1 阶段）研究表明，氯喹的 QT 延长大于 AQ-13，不会产生心律失常或其他可定义的心脏 AE，并在 2 周内恢复到正常（治疗前）水平治疗后。
在 5-7 天的住院期间，将每天监测 QT 间期，并在第 2 周（第 14 天）的门诊就诊期间再次检查。
尽管这被确定为一个潜在的安全问题，但在 1 期研究中，AQ-13 剂量高达 2100 mg 时没有出现可确定的心脏 AE。
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在开始使用 AQ-13 或复方蒿甲醚治疗后 14 天内
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AQ-13 的药代动力学参数
大体时间：这些研究将持续整个 42 天的随访期。
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基于系列血液水平（在 42 天研究期间测定 AQ-13 及其代谢物的 35 次血液水平）和尿液收集（开始治疗后前四天的 24 小时收集），应该可以确定AQ-13 用于患有无并发症疟疾的发热患者，并将这些结果与曲线下面积、峰值水平、清除率、1 期研究中未感染受试者的先前数据以及治疗的临床结果相关联。
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这些研究将持续整个 42 天的随访期。
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退烧时间
大体时间：开始使用 AQ-13 或 Coartem 治疗后第 1-7 天
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在 5-7 天的住院期间，每天使用电子（数字）温度计测量体温两次。
退烧时间定义为从开始用 AQ-13 或 Coartem 治疗到退烧至少 24 小时的时间（以小时计）。
这不是安全问题，因为体温过高的患者将被排除在参与本研究之外。
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开始使用 AQ-13 或 Coartem 治疗后第 1-7 天
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Donald J. Krogstad, MD、Tulane School of Public Health and Tropical Medicine
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- De D, Krogstad FM, Cogswell FB, Krogstad DJ. Aminoquinolines that circumvent resistance in Plasmodium falciparum in vitro. Am J Trop Med Hyg. 1996 Dec;55(6):579-83. doi: 10.4269/ajtmh.1996.55.579.
- De D, Krogstad FM, Byers LD, Krogstad DJ. Structure-activity relationships for antiplasmodial activity among 7-substituted 4-aminoquinolines. J Med Chem. 1998 Dec 3;41(25):4918-26. doi: 10.1021/jm980146x.
- Ramanathan-Girish S, Catz P, Creek MR, Wu B, Thomas D, Krogstad DJ, De D, Mirsalis JC, Green CE. Pharmacokinetics of the antimalarial drug, AQ-13, in rats and cynomolgus macaques. Int J Toxicol. 2004 May-Jun;23(3):179-89. doi: 10.1080/10915810490471352.
- Deng H, Liu H, Krogstad FM, Krogstad DJ. Sensitive fluorescence HPLC assay for AQ-13, a candidate aminoquinoline antimalarial, that also detects chloroquine and N-dealkylated metabolites. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2006 Apr 3;833(2):122-8. doi: 10.1016/j.jchromb.2005.12.011. Epub 2006 Jan 18.
- Hocart SJ, Liu H, Deng H, De D, Krogstad FM, Krogstad DJ. 4-aminoquinolines active against chloroquine-resistant Plasmodium falciparum: basis of antiparasite activity and quantitative structure-activity relationship analyses. Antimicrob Agents Chemother. 2011 May;55(5):2233-44. doi: 10.1128/AAC.00675-10. Epub 2011 Mar 7.
- Mzayek F, Deng H, Mather FJ, Wasilevich EC, Liu H, Hadi CM, Chansolme DH, Murphy HA, Melek BH, Tenaglia AN, Mushatt DM, Dreisbach AW, Lertora JJ, Krogstad DJ. Randomized dose-ranging controlled trial of AQ-13, a candidate antimalarial, and chloroquine in healthy volunteers. PLoS Clin Trials. 2007 Jan 5;2(1):e6. doi: 10.1371/journal.pctr.0020006.
- Lakshmanan V, Bray PG, Verdier-Pinard D, Johnson DJ, Horrocks P, Muhle RA, Alakpa GE, Hughes RH, Ward SA, Krogstad DJ, Sidhu AB, Fidock DA. A critical role for PfCRT K76T in Plasmodium falciparum verapamil-reversible chloroquine resistance. EMBO J. 2005 Jul 6;24(13):2294-305. doi: 10.1038/sj.emboj.7600681. Epub 2005 Jun 9.
- Koita OA, Sangare L, Miller HD, Sissako A, Coulibaly M, Thompson TA, Fongoro S, Diarra Y, Ba M, Maiga A, Diallo B, Mushatt DM, Mather FJ, Shaffer JG, Anwar AH, Krogstad DJ. AQ-13, an investigational antimalarial, versus artemether plus lumefantrine for the treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria: a randomised, phase 2, non-inferiority clinical trial. Lancet Infect Dis. 2017 Dec;17(12):1266-1275. doi: 10.1016/S1473-3099(17)30365-1. Epub 2017 Sep 12.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2013年8月1日
初级完成 (实际的)
2016年1月1日
研究完成 (实际的)
2017年2月1日
研究注册日期
首次提交
2012年6月6日
首先提交符合 QC 标准的
2012年6月7日
首次发布 (估计)
2012年6月8日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2017年8月15日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2017年8月11日
最后验证
2017年8月1日
更多信息
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AQ-13治疗的临床试验
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Tulane University Health Sciences CenterCenters for Disease Control and Prevention完全的
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Zealand University HospitalUniversity of Copenhagen; Steno Diabetes Center Copenhagen; Holbaek Sygehus招聘中
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Tulane University Health Sciences CenterNational Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)完全的