Dovitinibe (TKI258) em pacientes com câncer de próstata resistente à castração

Os sinais do fator de crescimento são importantes na carcinogênese e progressão do câncer de próstata, e os fatores de crescimento de fibroblastos (FGF) têm papéis importantes a esse respeito. Os ligantes de FGF (FGF1, -2, -6, -8 e -17) e os receptores de FGF (FGFR1 e FGFR4) demonstraram ser significativamente superexpressos no câncer de próstata1-5. E os estudos recentes demonstraram que os papéis críticos dos membros da família FGF são mediados pela sinalização entre os compartimentos epitelial e estromal, promovendo assim a transição epitelial-mesenquimal (EMT)6,7. Além disso, um estudo recente mostrou que o FGF-2 é um mediador da angiogênese de segunda onda e progressão tumoral em homens durante a formação de tumores resistentes à castração. Portanto, a inibição da sinalização via eixo FGF pode ser uma estratégia viável para o tratamento do câncer de próstata resistente à castração.

TKI258, um inibidor de tirosina quinase (RTK) de receptor multialvo oral é conhecido por inibir potentemente os RTKs classe III, IV e V, mostrando valores bioquímicos de concentração inibitória de 50 por cento (IC50) <20 nmol/L para VEGFRs (VEGFR-1, VEGFR -2 e VEGFR-3); o receptor-β do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR-β); receptores 1, 2 e 3 do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR-1,2,3); receptor 3 de tirosina quinase de fígado fetal (FLT-3); e KIT Ret, tirosina quinase A (TrkA) e csf-1 RTKs. Devido à atividade inibitória única nas vias do FGF, o TKI258 mostrou atividade significativa em uma variedade de modelos de xenoenxerto tumoral em camundongos atímicos, incluindo leucemia mielóide aguda, mieloma múltiplo e modelos derivados de cólon e próstata9.

O câncer de próstata resistente à castração (CRPC) é um dos desafios na prática oncológica. Embora tenha havido avanços na quimioterapia10, novos agentes hormonais11 e imunoterápicos12, os pacientes desse subgrupo ainda apresentam expectativa de vida limitada. Portanto, há uma necessidade urgente de identificar alvos terapêuticos e desenvolvimento clínico de agentes-alvo para o tratamento de CRPC. Para esse fim, o sorafenibe foi testado anteriormente em vários estudos de fase II13-17; no entanto, a eficácia clínica foi muito limitada. A baixa eficácia do sorafenibe pode ser parcialmente explicada pela menor potência na inibição dos RTKs. Considerando a faixa de concentração nanomolar de IC50 para TKI258 em comparação com a concentração micromolar para outros multi-TKIs, a eficácia de TKI258 deve ser avaliada em pacientes com CRPC.