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TPI 287 + Avastin 的剂量递增研究，随后是相同药物与 Avastin 治疗胶质母细胞瘤的随机研究

2023年2月21日 更新者：Cortice Biosciences, Inc.

TPI 287 联合贝伐珠单抗的 1/2 期剂量递增研究，随后是 TPI 287 联合贝伐珠单抗与单独贝伐珠单抗治疗成人复发性胶质母细胞瘤的最大耐受剂量的随机研究

该试验分为两部分，剂量递增研究（第 1 阶段）和随机研究（第 2 阶段）。

剂量递增研究（第 1 阶段）的目的是确定 TPI 287 与阿瓦斯汀（贝伐珠单抗）联合治疗患有多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 的受试者的安全性、最大耐受剂量 (MTD) 和疗效既往放疗和替莫唑胺 (TMZ)。

随机研究（第 2 阶段）的目的是确定 TPI 287 的第 1 阶段 MTD 与贝伐珠单抗联合使用与单独使用贝伐珠单抗相比，在既往放疗和 TMZ 后进展的 GBM 受试者中的安全性和有效性。

研究概览

地位

暂停

条件

干预/治疗

详细说明

这项多中心试验是一项 1/2 期研究，将分两个连续阶段进行，即第 1 阶段和第 2 阶段。

该试验的第 1 阶段是一项剂量递增研究，旨在研究 TPI 287 联合贝伐珠单抗在接受过放疗和 TMZ 治疗后进展的 GBM 受试者中的安全性、耐受性（MTD）和疗效。

  • 所有受试者将每 3 周（42 天周期的第 1 天和第 22 天）以静脉内 (IV) 输注（目标持续时间为 1 小时）的形式给予 TPI 287，每 2 次以 30 至 90 分钟的静脉输注形式给予贝伐珠单抗周（42 天周期的第 1、15 和 29 天）。 随后的周期将在最后一次 TPI 287 输注后 3 周和最后一次贝伐珠单抗输注后 2 周开始，分别保持每 3 周一次和每 2 周一次的时间表。
  • TPI 287 的剂量将在 3 至 6 名受试者的连续剂量队列中增加，而贝伐珠单抗的剂量保持不变 (10 mg/kg)。 3 名受试者的初始队列将以 140 mg/m2 的 TPI 287 剂量进行治疗。 接下来的四个剂量水平将是 150、160、170 和 180 mg/m2。 超过 180 mg/m2 的剂量水平将以 20 mg/m2 的增量增加（即 200、220、240 mg/m2 等）。
  • 一旦确定超过 MTD 的剂量水平，将使用剂量降级来进一步完善 MTD。 具体而言，将以中间剂量水平治疗 3 名受试者，该剂量水平介于超过 MTD 的剂量水平和紧接之前的剂量水平之间（例如，230 mg/m2，如果 240 mg/m2 超过 MTD）。
  • 受试者将按照入组顺序分配至剂量组；第一阶段没有随机化。 根据观察到的剂量限制毒性 (DLT) 的剂量水平，计划在第 1 阶段招募大约 20 至 32 名受试者。
  • 如方案中所述，将需要剂量修改和延迟。 受试者可以继续接受治疗，除非他们满足方案中概述的一项或多项中止标准。 在完成第 1 周期之前因毒性以外的任何原因中断的受试者将被替换。
  • 在整个研究过程中将监测不良事件 (AE) 和合并用药。 将给受试者一本日记，以记录访问之间服用的任何 AE 或伴随药物。 额外的安全评估将包括身体检查（包括神经系统检查）、Karnofsky 表现状态（KPS）、体重（体表面积，BSA）、生命体征、血液学、血清化学和尿液分析。
  • 疗效评估将包括磁共振成像 [MRI，包括前后钆 T1 加权扫描和 T2/液体衰减反转恢复 (FLAIR) 图像]、皮质类固醇的使用和神经系统状态（通过神经系统检查和 KPS 测量）。

该试验的第 2 阶段是一项随机研究，比较 TPI 287 的第 1 阶段 MTD 联合贝伐珠单抗与单独使用贝伐珠单抗在接受先前放射治疗和 TMZ 后进展的 GBM 受试者中的安全性和有效性。

  • 60 名受试者将按 1:1 随机分配接受 TPI 287 联合贝伐珠单抗或单独接受贝伐珠单抗。
  • 对于组合臂，受试者将每 3 周（42 天周期的第 1 天和第 22 天）接受一次 TPI 287 静脉输注（目标持续时间为 1 小时），并接受一次 30 至 90 分钟静脉输注贝伐珠单抗每 2 周一次（42 天周期的第 1、15 和 29 天）。 TPI 287 的剂量将是第 1 阶段确定的 MTD，贝伐珠单抗的剂量将与第 1 阶段相同（10 mg/kg）。
  • 随机分配到单独贝伐单抗组的受试者每 2 周（42 天周期的第 1、15 和 29 天）将接受 10 mg/kg 贝伐单抗作为 30 至 90 分钟的静脉输注。
  • 第 1 阶段所需的相同剂量修改和延迟将适用于第 2 阶段。受试者可以继续接受治疗，除非他们满足方案中概述的一项或多项停药标准。 试验的第 2 阶段不会更换受试者。
  • 第二阶段的安全性和有效性评估将与第一阶段相同。 此外，参与第 2 阶段的受试者将在最后一次研究访问后（最后一次研究药物给药后 4 周）每两个月接到一次电话，持续时间长达两年，以跟踪生存情况。
  • 参加第一阶段试验的受试者将没有资格参加第二阶段试验。

研究类型

介入性

注册 (预期的)

92

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Alabama
      • Birmingham、Alabama、美国、35249
        • University of Alabama at Birmingham
    • Missouri
      • Saint Louis、Missouri、美国、63110
        • Washington University School of Medicine
    • New Jersey
      • Hackensack、New Jersey、美国、07601
        • John Theurer Cancer Center at Hackensack University Medical Center
    • New York
      • Commack、New York、美国、11725
        • The Long Island Brain Tumor Center at Neurological Surgery, P.C.
      • Lake Success、New York、美国、11042
        • The Long Island Brain Tumor Center at Neurological Surgery, P.C.
      • Rochester、New York、美国、14642
        • University of Rochester Medical Center
    • Ohio
      • Columbus、Ohio、美国、43210
        • The Ohio State University Wexner Medical Center
    • Texas
      • Houston、Texas、美国、77030
        • Memorial Hermann Hospital
    • Washington
      • Seattle、Washington、美国、98122
        • Swedish Neuroscience Institute

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 经组织学证实的 GBM
  2. 放疗和 TMZ 后的疾病进展
  3. 最多允许 2 次复发
  4. 第 1 天后 17 天内的基线 MRI 以及至少 5 天内稳定或减少的类固醇剂量
  5. 允许最近切除复发性或进展性肿瘤，只要从手术之日起至少已过去 4 周并且受试者已从手术中恢复
  6. 预期寿命 >12 周
  7. 十八岁或以上
  8. KPS 等于或大于 70

  9. 在第 1 天之前，根据美国国家癌症研究所 (NCI) 的不良事件通用术语标准 (CTCAE)，从先前治疗的毒性作用中恢复至 < 2 级。先前治疗与第 1 天之间所需的最短持续时间为：

    1. 完成放射治疗后至少 12 周，除非有明确的肿瘤复发证据，在这种情况下至少 4 周
    2. 先前细胞毒治疗后 4 周
    3. 距先前的实验药物 4 周
    4. 亚硝基脲 6 周
    5. 丙卡巴肼 3 周
    6. 1 周用于非细胞毒性药物，如干扰素、他莫昔芬和顺维甲酸
  10. 足够的骨髓功能（中性粒细胞绝对计数 > 1,500/mm3 和血小板计数 > 100,000/mm3），足够的肝功能 [ALT 和 AST <3 x 正常上限 (ULN)，碱性磷酸酶 <2 x ULN，总胆红素 < 1.5 mg/dL]，以及足够的肾功能（BUN 和肌酐 <1.5 x ULN）
  11. 最低血红蛋白 9 g/dL
  12. 有生育能力的男性和女性必须同意在研究期间以及最后一次研究药物给药后的 6 个月内禁欲或使用适当的避孕方法
  13. 在筛选评估之前签署并注明日期的知情同意书

排除标准：

  1. 对比增强肿瘤穿过中线、软脑膜扩散、大脑胶质瘤病或幕下肿瘤的放射学证据
  2. 疾病转移到远离幕上脑的部位的证据或怀疑
  3. 先前使用贝伐珠单抗或其他抗血管内皮生长因子 (VEGF) 药物治疗
  4. 先前使用靶向 VEGF、血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子、具有免疫球蛋白样和表皮生长因子样结构域 2 (TIE-2) 或血管生成素（或其受体）的酪氨酸激酶抑制剂治疗
  5. 先前使用组蛋白脱乙酰酶抑制剂或哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 抑制剂治疗
  6. 先前使用 TPI 287 治疗
  7. 第 1 天前 2 周内使用酶诱导抗癫痫药物治疗
  8. 在第 1 天前 2 周内使用已知为细胞色素 P450 3A4 或细胞色素 P450 2C8 的强抑制剂/诱导剂的药物或草药补充剂进行治疗
  9. 接受过超过一个疗程的放射治疗或总剂量超过 65 Gy。 可能已接受放射外科治疗作为初始治疗的一部分；但是，剂量计入总剂量限值。
  10. 用于治疗 GBM 或其他恶性肿瘤的先前紫杉烷、长春新碱或其他微管抑制剂化疗
  11. 在第 1 天之前的 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤，或预计在研究过程中需要进行重大外科手术
  12. 第 1 天前 7 天内进行的核心活检或其他小手术，不包括放置血管通路装置

  13. 任何情况，包括临床上显着的实验室异常的存在，如果他/她要参加研究或混淆解释研究数据的能力，就会使受试者处于不可接受的风险中，包括：

    1. 入组前 3 天内活动性感染，包括已知的 AIDS 或 C 型肝炎或发烧 ≥ 38.5°C
    2. 掩盖毒性或危险地改变药物代谢的疾病或病症
    3. 严重的并发内科疾病（例如，有症状的充血性心力衰竭）
  14. 任何会妨碍受试者提供知情同意的严重医疗状况、实验室异常或精神疾病
  15. 高血压控制不当（定义为收缩压 >140 mmHg 和/或舒张压 > 90 mmHg）
  16. 既往有高血压危象或高血压脑病史
  17. 纽约心脏协会 II 级或更严重的充血性心力衰竭
  18. 第 1 天前 6 个月内有心肌梗塞或不稳定型心绞痛病史
  19. 第 1 天前 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作史
  20. 第 1 天前 6 个月内发生重大血管疾病（例如，主动脉瘤，需要手术修复或近期外周动脉血栓形成）
  21. 第 1 天前 1 个月内有咯血史（每次发作≥ 1/2 茶匙鲜红色血液）
  22. 出血素质或明显凝血障碍的证据（在没有治疗性抗凝的情况下）
  23. 根据 NCI CTCAE 的 2 级或更高的周围神经病变
  24. 第 1 天前 6 个月内有腹瘘或胃肠道穿孔史
  25. 严重、未愈合的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折
  26. 筛选时的蛋白尿。 筛选时尿液试纸蛋白≥2+ 的受试者应进行 24 小时尿液收集，并且必须证明 24 小时内蛋白质≤1g 才有资格
  27. 已知对贝伐珠单抗的非活性成分过敏
  28. 已知对 TPI 287 的非活性成分过敏
  29. 怀孕或哺乳
  30. 无法遵守协议

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：TPI 287 + 贝伐珠单抗

第 1 阶段的所有受试者和第 2 阶段随机分配到 TPI 287 + 贝伐珠单抗组的受试者将每 3 周（42 天周期的第 1 天和第 22 天）进行一次 1 小时的 TPI 287 静脉输注和 30-90每 2 周（第 1、15 和 29 天）一次的分钟静脉输注贝伐珠单抗。

在第 1 阶段，TPI 287 的剂量将在 3 至 6 个连续剂量队列中增加，而贝伐珠单抗的剂量保持不变（10 mg/kg）。 前 5 个剂量水平为 140、150、160、170 和 180 mg/m2。 超过 180 mg/m2 的剂量水平将以 20 mg/m2 的增量增加。 三名受试者将以超过 MTD 的剂量水平和即将进一步细化 MTD 之前的剂量水平之间的中间剂量水平进行治疗。

在第 2 阶段，TPI 287 的剂量将是第 1 阶段确定的 MTD，而贝伐珠单抗的剂量将与第 1 阶段相同（10 mg/kg）。

受试者可以继续接受治疗，除非他们满足一项或多项方案中止标准。
药品：TPI 287
TPI 287 是一种微管抑制剂，属于紫杉烷类二萜（紫杉烷）家族，特别是 abeotaxane 类。 TPI 287 是一种研究药物。
其他名称：
  • TPI-287
  • NBT 287
药品：贝伐单抗
Avastin (bevacizumab) 是 FDA 批准的药物，适用于多种癌症，包括作为 GBM 的单一药物用于既往治疗后疾病进展的成年患者。 单剂有效性基于客观响应率的提高；没有可用的数据证明使用贝伐珠单抗可改善疾病相关症状或存活率。
其他名称：
  • 阿瓦斯汀
有源比较器：贝伐单抗

在第 2 阶段随机分配到单独贝伐单抗组的所有受试者将每 2 周（42 天周期的第 1、15 和 29 天）以 30 至 90 分钟的静脉输注形式给予贝伐单抗。 贝伐珠单抗的剂量为 10 mg/kg。

如果受试者符合方案中列出的一项或多项中止标准，则受试者将退出研究；然而，贝伐珠单抗治疗可根据 FDA 批准的贝伐珠单抗标签继续进行，具体由受试者的医生决定。

第 1 阶段的所有受试者将接受 TPI 287 联合贝伐单抗（即，在第 1 阶段期间不会有单独的贝伐单抗组）。
药品：贝伐单抗
Avastin (bevacizumab) 是 FDA 批准的药物，适用于多种癌症，包括作为 GBM 的单一药物用于既往治疗后疾病进展的成年患者。 单剂有效性基于客观响应率的提高；没有可用的数据证明使用贝伐珠单抗可改善疾病相关症状或存活率。
其他名称：
  • 阿瓦斯汀

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
第 1 阶段：TPI 287 + 贝伐珠单抗在放疗和 TMZ 后进展的 GBM 成人中的安全性，通过 AE、身体/神经检查、KPS、体重、生命体征、血液学、血清化学和尿液分析来衡量
大体时间：在最后一次研究药物给药后的 4 周内持续超过研究治疗
在最后一次研究药物给药后的 4 周内持续超过研究治疗
第 1 阶段：TPI 287 + 贝伐珠单抗在放疗和 TMZ 后进展的成人 GBM 中的 MTD
大体时间：在接受第一剂研究药物后 42 天内
MTD 将被定义为达到的最高剂量水平，在该水平下，6 名受试者中不超过 1 人经历了在接受第一剂研究药物后 42 天内开始的 DLT。
在接受第一剂研究药物后 42 天内
第 2 阶段：TPI 287 + 贝伐珠单抗与单独使用贝伐珠单抗在放疗和 TMZ 后进展的成年 GBM 中的疗效（通过中值 PFS 测量）
大体时间：从第 2 周期开始的每个 42 天治疗周期的基线和第 1 天，和/或根据临床指示
神经肿瘤学反应评估 (RANO) 工作组对高级别神经胶质瘤反应标准的更新建议（Wen 等人，2010 年）将用于确定该试验的反应。
从第 2 周期开始的每个 42 天治疗周期的基线和第 1 天，和/或根据临床指示

次要结果测量

结果测量
大体时间
第 1 阶段：TPI 287 + 贝伐珠单抗对放疗和 TMZ 后进展的成人 GBM 的疗效，通过中位无进展生存期 (PFS)、总体反应率和 4 个月和 6 个月的无进展生存率（PFS4 和 PFS6）来衡量
大体时间：从第 2 周期开始的每个 42 天治疗周期的基线和第 1 天，和/或根据临床指示
从第 2 周期开始的每个 42 天治疗周期的基线和第 1 天，和/或根据临床指示
第 2 阶段：TPI 287 + 贝伐珠单抗与单用贝伐珠单抗相比在放疗和 TMZ 后进展的 GBM 成人中的安全性，通过 AE、身体/神经检查、KPS、体重、生命体征、血液学、血清化学和尿液分析来衡量
大体时间：在最后一次研究药物给药后的 4 周内持续超过研究治疗
在最后一次研究药物给药后的 4 周内持续超过研究治疗
第 2 阶段：TPI 287 + 贝伐珠单抗与单独使用贝伐珠单抗在放疗和 TMZ 后进展的成年 GBM 中的疗效，通过总生存期和总反应率来衡量
大体时间：总体缓解率：基线和从第 2 周期开始的每个 42 天治疗周期的第 1 天，和/或根据临床指示；总生存期：随机化后长达两年
总体缓解率：基线和从第 2 周期开始的每个 42 天治疗周期的第 1 天，和/或根据临床指示；总生存期：随机化后长达两年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Cortice Biosciences, Inc.

调查人员

  • 首席研究员：Samuel A. Goldlust, M.D.、John Theurer Cancer Center at Hackensack University Medical Center
  • 首席研究员：Louis B. Nabors, III, M.D.、University of Alabama at Birmingham
  • 首席研究员：Sigmund Hsu, M.D.、Memorial Hermann Hospital
  • 首席研究员：Nimish Mohile, M.D.、University of Rochester
  • 首席研究员：Tara L. Benkers, M.D.、Swedish Neuroscience Institute
  • 首席研究员：Pierre Giglio, M.D.、The Ohio State University Wexner Medical Center
  • 首席研究员：J. P. Duic, M.D.、The Long Island Brain Tumor Center at Neurological Surgery, P.C.
  • 首席研究员：Jian Campian, M.D.、Washington University School of Medicine

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2013年8月1日

初级完成 (预期的)

2024年11月1日

研究完成 (预期的)

2025年5月1日

研究注册日期

首次提交

2013年8月26日

首先提交符合 QC 标准的

2013年8月28日

首次发布 (估计)

2013年9月2日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)

2023年2月22日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年2月21日

最后验证

2022年7月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • TPI-287-17

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